尚偉光 徐 浩

哮喘是目前公認的最常見的慢性病之一，近幾十年來，哮喘發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢?？人宰儺愋韵且环N獨特的哮喘亞型，慢性咳嗽是本病的唯一癥狀，其病理生理改變?nèi)缰夤芟浅掷m(xù)性氣道炎癥和氣道高反應性[1]。小兒咳嗽變異性哮喘的發(fā)病率較高，占小兒慢性咳嗽32.6%[2]，因其無明顯胸悶及喘息癥狀，且肺部聽診及胸部影像學檢查無特異性改變，常被誤診為支氣管炎或上呼吸道感染。而長時間抗生素治療癥狀無緩解，使用支氣管擴張劑可緩解咳嗽?？人宰儺愋韵绻患皶r治療，可發(fā)展為典型的支氣管哮喘，表現(xiàn)出喘息癥狀，有報道30%～54%的咳嗽變異性哮喘會轉變?yōu)榈湫拖璠3]。臨床上常用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、白三烯受體阻滯劑等藥物進行咳嗽變異性哮喘的綜合治療，規(guī)范的治療方案和管理，可以有效地控制哮喘，改善預后，但目前用藥方案尚未完全統(tǒng)一。

咳嗽變異性哮喘的發(fā)病機制未明確，研究表明輔助T淋巴細胞亞群（Th）功能紊亂是咳嗽變異性哮喘發(fā)病中的一個重要環(huán)節(jié)，其發(fā)展主要與T輔助2（Th2）淋巴細胞過度激活有關[4]。維生素D對免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，因為許多基于免疫的疾病與維生素D缺乏有關。而Kumar等[5]發(fā)現(xiàn)維生素D對調(diào)節(jié)性淋巴細胞有調(diào)節(jié)作用，可刺激調(diào)節(jié)性淋巴細胞分泌IL-10，進而抑制變應原誘導的TH2細胞因子釋放。先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)在兒童哮喘發(fā)病機制中起著重要作用[6]。維生素D可以調(diào)節(jié)先天和適應性免疫系統(tǒng)，輔助治療哮喘，減少哮喘發(fā)生和哮喘惡化[7]。25-羥基維生素D3是機體內(nèi)活性維生素D的主要形式，研究表明其在哮喘的發(fā)病機制中起重要作用，活化的維生素D可減輕炎癥，具有保護肺臟作用[8]。本研究就維生素D3聯(lián)合布地奈德治療咳嗽變異性哮喘患兒的臨床療效及對免疫球蛋白、T淋巴細胞亞群的影響進行分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月沈陽醫(yī)學院附屬中心醫(yī)院兒科收治的80例咳嗽變異性哮喘患兒作為研究對象，隨機分為觀察組與對照組，各40例。觀察組男25例，女15例，年齡6～12歲，病程2～12個月；對照組男26例，女14例，年齡6～12歲，病程2～12個月。兩組患兒性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）符合咳嗽變異性哮喘診斷標準[9]，且為初次就診；2）咳嗽持續(xù)4周以上，主要在夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇，常以干咳為主；3）無感染的臨床證據(jù)，或較長時間經(jīng)驗性抗生素治療咳嗽癥狀無效；4）抗哮喘藥物診斷性治療有效；5）排除咳嗽是由其他病因引起的；6）支氣管激發(fā)試驗陽性（或）最大呼吸流量每日的變異率（連續(xù)監(jiān)測7～14 d）≥20%；7）個人或一級、二級親屬有特應性病史，或變應原測試陽性。以上1～4項為明確診斷咳嗽變異性哮喘的基本條件。

排除標準：1）其他呼吸系統(tǒng)疾病引起的慢性咳嗽；2）心、肝、腎、腦等臟器嚴重病變；3）免疫功能缺陷、精神疾病、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤；4）近7 d使用過支氣管擴張劑、抗生素及抗組胺藥物；5）近30 d使用過糖皮質(zhì)激素治療；6）有維生素D應用禁忌證[10]。

1.3 治療方法

所有入組患兒嚴格按照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南2016版》方案進行哮喘治療，咳嗽變異性哮喘患兒急性期選擇常規(guī)支氣管舒張劑緩解癥狀，之后給予布地奈德混懸液（阿斯利康制藥有限公司，批號321615）霧化吸入治療，將1 mg布地奈德混懸液加入0.9%氯化鈉注射液2 ml中霧化吸入，2次/d；孟魯司特鈉咀嚼片（魯南貝特制藥有限公司，批號46171102），5 mg/次，1次/d，睡前口服。觀察組在常規(guī)藥物布地奈德混懸液霧化吸入治療，口服孟魯司特鈉咀嚼片的治療基礎上同時口服維生素D3（廈門國藥控股星鯊制藥有限公司，批號12991020），800 IU/d。兩組治療時間為3個月。

1.4 觀察指標

1）采用咳嗽癥狀評分法對患兒治療前后咳嗽癥狀進行評價[11]。日間咳嗽評分：無計為0分；偶有計為1分；頻繁，輕度影響活動計為2分；頻繁劇烈咳嗽，嚴重影響活動計為3分。夜間咳嗽評分：無計為0分；偶有，不影響睡眠計為1分；睡眠咳醒，輕度影響睡眠計為2分；咳嗽劇烈并嚴重影響睡眠計為3分（若24 h一直咳嗽計6分）。2）在治療前及治療后分別抽取所有入組患兒外周靜脈血約10 ml，放入肝素抗凝管中，采用免疫比濁法檢測免疫球蛋白IgA、IgG及IgE水平；同時采用流式細胞儀檢測CD4+T細胞、CD8+T細胞，并計算CD4+/CD8+。3）采用瑞典circassia AB公司NIOX MINO便攜儀，操作符合FeNO測量質(zhì)量控制標準[12]：在安靜的狀態(tài)，第一次呼出肺內(nèi)氣體，同時嘴唇緊緊地含住過濾器，快速有力吸入沒有NO的空氣達到肺容量；最后均勻呼氣，呼氣流速維持在50 ml/s左右。＜12歲患兒持續(xù)呼氣時間4 s，同時設定給予5 cm水壓阻力呼氣，防止鼻腔氣體污染。至少重復3次，且2次最高值之間差異＜10%。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組咳嗽癥狀評分比較

治療前兩組患兒日間咳嗽評分、夜間咳嗽評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組日間咳嗽評分、夜間咳嗽評分降低，且觀察組日間咳嗽評分、夜間咳嗽評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒咳嗽癥狀評分比較(分,±s)

表1 兩組患兒咳嗽癥狀評分比較(分,±s)

日間咳嗽評分 夜間咳嗽評分組別 例數(shù) 治療前 治療后治療前 治療后對照組 40 2.35±0.68 1.50±0.6 2.25±0.541.45±0.5觀察組 40 2.10±0.70 1.10±0.5 2.40±0.491.22±0.40 t值 1.281 3.007 -1.296 2.446 P值 0.204 0.004 0.201 0.017

2.2 兩組免疫球蛋白IgA、IgG及IgM水平比較

治療前兩組患兒血清免疫球蛋白IgA、IgG及IgM水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清免疫球蛋白IgA、IgG及IgM水平升高，且觀察組血清免疫球蛋白IgA、IgG及IgM水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒免疫球蛋白IgA、IgG及IgM水平比較(g/L,±s)

表2 兩組患兒免疫球蛋白IgA、IgG及IgM水平比較(g/L,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) IgA IgG IgM對照組 40治療前 0.71±0.22 8.13±1.50 0.85±0.17治療后 0.73±0.19 9.01±1.63 0.92±0.14觀察組 40治療前 0.68±0.13 7.80±1.02 0.80±0.16治療后 1.25±0.18ab 11.10±0.98ab 1.23±0.24ab

2.3 兩組T細胞亞群CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較

兩組治療前T細胞亞群CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+顯著下降，CD8+顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與對照組比較，觀察組CD4+、CD4+/CD8+顯著降低，而CD8+顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒T細胞亞群CD4+、CD8+及CD4+/CD8+變化比較(±s)

表3 兩組患兒T細胞亞群CD4+、CD8+及CD4+/CD8+變化比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+對照組 40治療前 48.23±13.37 25.90±6.04 1.99±0.83治療后 42.22±13.42a 28.08±5.57a 1.58±0.66a觀察組 40治療前 44.03±9.12 26.88±7.47 1.76±0.61治療后 29.95±6.96ab 33.44±7.75ab 0.93±0.29ab

2.4 兩組FeNO比較

治療前兩組FeNO比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組FeNO較治療前降低，且觀察組FeNO低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒FeNO比較(ppb,±s)

表4 兩組患兒FeNO比較(ppb,±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 40 44.20±9.49 34.62±8.55觀察組 40 45.37±8.54 25.45±8.11 t值 －0.582 4.920 P值 0.562 0.000

3 討論

咳嗽變異性哮喘的臨床表現(xiàn)以慢性咳嗽為主或僅有的臨床表現(xiàn)，癥狀主要發(fā)生在夜間或清晨，一般有刺激性干咳，持續(xù)8周以上，無明顯的喘鳴、氣短、胸悶等典型哮喘癥狀，是較為常見的慢性咳嗽原因?？人宰儺愋韵且詺獾栏叻磻浴χ夤軘U張劑有明顯反應為特征的一種特殊類型支氣管哮喘，通常有個人或家族特應性病史[9]?？人宰儺愋韵l(fā)病與進展可能與維生素D缺乏有關，推測原因是維生素D降低削弱了呼吸道上皮細胞抵抗感染的能力，從而誘發(fā)了咳嗽變異性哮喘的發(fā)生和惡化[13]。有研究表明低水平維生素D是支氣管哮喘急性加重的獨立危險因素[14]。Dancer等[15]研究發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘發(fā)生與血清維生素D低水平密切相關，環(huán)境因素與血清低水平維生素D的共同作用可促進支氣管哮喘的發(fā)病，25-（OH）D3可降低肺泡嗜酸性粒細胞浸潤程度和氣道高反應性。有研究表明血清25-（OH）D3水平較低可導致肺部抗感染能力下降，從而誘發(fā)咳嗽變異性哮喘的發(fā)生和發(fā)展[16]?；钚缘木S生素D可能直接作用于氣道，因為維生素D可增加類固醇敏感性，并通過細胞因子輸出和基因表達調(diào)節(jié)炎癥狀態(tài)[17]，改善氣道慢性炎癥，減輕氣道高反應性，改善咳嗽癥狀。

維生素D往往對免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，因為許多基于免疫的疾病都與維生素D缺乏有關。近年來，研究發(fā)現(xiàn)維生素D可對機體免疫功能產(chǎn)生影響[18]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患兒免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平治療前無明顯差異，而經(jīng)過口服維生素D3聯(lián)合布地奈德霧化治療后觀察組血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平明顯高于對照治療組，提示通過補充維生素D3可提高咳嗽變異性哮喘患兒免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平而改善機體體液免疫功能，從而減輕氣道慢性炎癥。相關研究與本研究相似，同樣發(fā)現(xiàn)維生素D能提高患兒的體液免疫功能，明顯改善兒童哮喘的臨床癥狀[19-20]。維生素D對適應性免疫的作用主要表現(xiàn)在對調(diào)節(jié)性T細胞和效應性T細胞的調(diào)節(jié)。其通過抑制免疫應答，使炎癥反應和組織損傷減輕[21]。維生素D受體存在于氣道中，被認為可以抑制CD4+T細胞、白細胞介素-2、γ干擾素、巨噬細胞和炎癥介質(zhì)，維生素D缺乏可能增加變應原所導致的炎癥，這與白三烯、前列腺素、巨噬細胞和T細胞活化和招募的調(diào)節(jié)有關[22]。本研究中，觀察組治療后T淋巴細胞亞群有明顯改善，而對照組無顯著變化，證實維生素D3能夠調(diào)節(jié)咳嗽變異性哮喘患兒T淋巴細胞水平，改善患兒機體細胞免疫系統(tǒng)紊亂，與王玉芳等[23]、賈金華等[24]報道相似。但具體維生素D改善氣道慢性炎癥的作用機制仍未明確，國內(nèi)研究通過動物實驗表明作用機制可能與調(diào)控肺組織骨橋蛋白表達相關[25]。未來需要進行維生素D治療咳嗽變異性哮喘具體機制的研究。FeNO可作為反映氣道慢性炎癥指標，與咳嗽變異性哮喘的氣道炎癥相關[9]。本研究對兩組患兒治療前后的FeNO水平進行比較，結果表明口服補充維生素D3可以有效降低咳嗽變異性哮喘患兒的FeNO，進而改善氣道慢性炎癥，這與相關研究一致[11,26]，具體機制還須進一步研究。

綜上所述，口服補充維生素D3輔助治療咳嗽變異性哮喘，可以減輕患兒咳嗽癥狀，改善生命質(zhì)量。補充維生素D3（800 IU/d）輔助糖皮質(zhì)激素治療咳嗽變異性哮喘，可以改善機體免疫紊亂，減輕氣道炎癥，進而減輕咳嗽變異性哮喘患兒氣道高反應性，改善患兒預后，為治療兒童咳嗽變異性哮喘提供新的思路和方法。