郭曉雪，葉蕊，舒紅，韓婷婷，趙立

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 1.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；2.病理科；3.影像科，沈陽(yáng) 110004）

肺隱球菌病是由新生隱球菌及其變種引起的肺部真菌病。新生隱球菌地理分布與經(jīng)度和氣候有關(guān)，與東南地區(qū)（氣候溫暖濕潤(rùn)的熱帶和亞熱帶地區(qū)）比較，北方氣候干燥，并不適合真菌生長(zhǎng)和繁殖［1］。因此北方地區(qū)肺隱球菌病病例報(bào)道較少［2］，臨床上缺乏對(duì)肺隱球菌病的認(rèn)知，部分患者經(jīng)手術(shù)切除后才明確診斷。本研究收集我院51例肺隱球菌病患者的臨床和影像學(xué)資料，總結(jié)其特點(diǎn)及預(yù)后轉(zhuǎn)歸，旨在為臨床上肺隱球菌病的早期診斷、治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2011年1月至2020年3月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院確診為肺隱球菌病的住院患者的臨床資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理診斷，肺組織標(biāo)本采用高碘酸希夫染色、六胺銀染色、免疫熒光染色等處理，病理學(xué)證實(shí)為隱球菌感染；（2）臨床診斷，患者胸部CT可見肺實(shí)質(zhì)病灶伴或不伴有呼吸道癥狀，同時(shí)血清新型隱球菌莢膜多糖抗原（CrAg）檢測(cè)陽(yáng)性，經(jīng)抗真菌治療肺部影像病灶吸收。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）14歲以下兒童；（2）人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染；（3）病理診斷時(shí)同時(shí)并存肺癌。收集患者人口學(xué)特征、基礎(chǔ)疾病、臨床癥狀、治療前后胸部CT檢查結(jié)果、血清CrAg結(jié)果等，通過(guò)查閱門診電子病歷系統(tǒng)和電話隨訪記錄患者的治療方案及預(yù)后。

1.2 放射學(xué)評(píng)估

收集患者胸部CT結(jié)果，記錄病灶類型（結(jié)節(jié)腫塊型、浸潤(rùn)型及混合型）、伴隨征象（暈癥、支氣管充氣征、空洞、毛刺征、胸膜凹陷征等）、病灶分布及部位。

1.3 血清CrAg檢測(cè)

試劑盒（檢測(cè)上限值100 μg/L，下限值 3.2 μg/L）由天津丹娜生物科技有限公司提供，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法使用特異性酶標(biāo)抗體檢測(cè)血清CrAg。結(jié)果判讀：莢膜多糖濃度＜5.0 μg/L，陰性；≥8 μg/L，陽(yáng)性；5.0～8.0 μg/L，中介，應(yīng)結(jié)合臨床和影像綜合評(píng)價(jià)。

1.4 療效評(píng)價(jià)

治愈，臨床癥狀消失，影像學(xué)檢查肺部病變完全吸收或明顯吸收（吸收面積＞75%）；好轉(zhuǎn)，臨床癥狀改善，影像學(xué)檢查肺部病變已部分吸收（吸收面積50%～75%）；進(jìn)步，癥狀體征好轉(zhuǎn)或者無(wú)好轉(zhuǎn)，病灶吸收＜50%；無(wú)效，病灶無(wú)吸收及進(jìn)展。治療及隨訪期間監(jiān)測(cè)血清CrAg水平來(lái)輔助評(píng)價(jià)療效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料總結(jié)

共納入51例患者，全部長(zhǎng)期居住于遼寧省，均為社區(qū)感染；年齡18～84歲，平均（52.4±13.1）歲；4例有鳥糞接觸史。潛在疾病及臨床表現(xiàn)見表1。

表1 51例患者臨床資料

2.2 患者影像學(xué)表現(xiàn)

胸部CT顯示，上葉37.3%（19/51），中葉11.8%（6/51），下葉72.5%（37/51）；13.7%為多葉受累。病灶形態(tài)以結(jié)節(jié)腫塊型多見，占82.4%。優(yōu)勢(shì)病灶直徑4～64 mm，＜10 mm病灶10例，10～30 mm病灶21例，＞30 mm病灶11例。浸潤(rùn)型病變5例（9.8%），混合型病變4例（7.8%），見表2。伴隨征象包括暈征11例（21.6%），支氣管充氣征10例（19.6%），空洞7例（13.7%），分葉征13例（25.5%），毛刺征12例（23.5%），胸膜凹陷征14例（27.5%），縱隔淋巴結(jié)腫大4例（7.8%），胸腔積液者2例（3.9%，為少量雙側(cè)胸腔積液）；胸膜下病變32例（62.7%，其中3例為葉間胸膜下病變，20例為胸膜下寬基底病變），典型影像見圖1。9例患者行PET-CT檢查，測(cè)得肺內(nèi)病灶處標(biāo)準(zhǔn)化攝?。╯tandard uptake value，SUV）值為9.75（3.84～13.96），7例曾誤診為肺癌。

圖1 典型患者胸部CT表現(xiàn)

表2 肺隱球菌病肺部影像病灶分布特征［n（%）］

2.3 診斷

13例診斷前行血清CrAg檢測(cè)，12例陽(yáng)性，1例中介，CrAg水平為62.42（6.78～100）μg/L，其中5例經(jīng)病理檢查確診，8例經(jīng)抗真菌治療有效臨床診斷。病理確診43例，其中CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢15例，術(shù)中病理證實(shí)28例。

2.4 治療

28例行外科手術(shù)治療，術(shù)中均徹底切除病灶；手術(shù)方式包括開胸手術(shù)（2例）和胸腔鏡下手術(shù)（26例）。其中肺葉切除13例，局部病灶切除15例；27例術(shù)后未給予抗真菌治療，1例術(shù)后口服氟康唑（400 mg/d），6個(gè)月后減量至200 mg/d后再服藥2個(gè)月。其他23例患者均給予氟康唑（21例400 mg/d，2例200 mg/d）抗真菌治療。

2.5 隨訪預(yù)后

手術(shù)患者28例，1例聯(lián)合術(shù)后抗真菌治療，余27例為單純手術(shù)治療，其中失訪2例，25例單純外科手術(shù)患者隨訪時(shí)間為20（3～91）個(gè)月，24例治愈，1例術(shù)后4年復(fù)查影像見肺部新發(fā)病灶，血清CrAg陽(yáng)性（47.7 μg/L），考慮肺隱球菌病復(fù)發(fā)，口服氟康唑（400 mg/d）12個(gè)月后治愈。1例手術(shù)并術(shù)后抗真菌患者12個(gè)月隨訪未見復(fù)發(fā)。23例單純抗真菌治療患者失訪2例，21例中19例治療結(jié)束，治療時(shí)間為8（6～15）個(gè)月，治愈17例，好轉(zhuǎn)2例；另2例抗真菌治療中，評(píng)估療效為好轉(zhuǎn)。

血清CrAg檢測(cè)的13例患者經(jīng)抗真菌藥治療后CrAg水平均不同程度下降，13例患者在停藥時(shí)CrAg檢測(cè)均轉(zhuǎn)陰。其中8例治療后CrAg轉(zhuǎn)陰且檢測(cè)≥5次，抗真菌治療時(shí)間8.5（6～12）個(gè)月，CrAg轉(zhuǎn)陰時(shí)間6（2～8）個(gè)月。

3 討論

新生隱球菌是一種非遺傳性、萌芽狀的包裹酵母樣真菌，存在于鴿子或禽類排泄物污染的土壤中，易形成氣溶膠，人類常見的感染途徑是呼吸道吸入，最常受累部位為中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其次為肺部及皮膚。免疫功能低下和免疫功能正常的個(gè)體均可發(fā)生肺隱球菌病，且表現(xiàn)為不同的臨床癥狀、影像特點(diǎn)以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸［3-4］。以往有關(guān)肺隱球菌病研究報(bào)道多集中于我國(guó)長(zhǎng)江以南地區(qū)，這種臨床現(xiàn)象的發(fā)生可能與我國(guó)北方地區(qū)的氣候不適宜隱球菌生長(zhǎng)有關(guān)，也可能我國(guó)北方地區(qū)患者表現(xiàn)出不同的特點(diǎn)，導(dǎo)致醫(yī)生對(duì)肺隱球菌病認(rèn)識(shí)不足；因此，本研究收集遼寧省肺隱球菌病患者的臨床資料來(lái)進(jìn)行歸納總結(jié)。

本研究中患者長(zhǎng)期定居遼寧省，感染均為社區(qū)獲得，約70%患者免疫功能正常，約30%患者患有慢性疾?。ㄌ悄虿〉龋?；國(guó)外研究［5-6］報(bào)道17%～35%的肺隱球菌病患者為非免疫抑制人群；陳良安等［7］對(duì)國(guó)內(nèi)HIV陰性宿主肺隱球菌病進(jìn)行前瞻性多中心臨床研究，結(jié)果顯示70.24%（321/457）患者不合并任何基礎(chǔ)疾病，87.75%（401/457）患者無(wú)已知免疫缺陷；本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)報(bào)道基本一致，這說(shuō)明肺隱球菌病不再是過(guò)去認(rèn)為的罕見機(jī)會(huì)性感染，免疫功能正常人群的發(fā)病率越來(lái)越大。

王葆青等［8］對(duì)728例肺隱球菌病患者的臨床總結(jié)顯示，患者多見于中年男性，28.5%無(wú)臨床表現(xiàn)，71.5%因呼吸道或全身癥狀就診，常見的臨床表現(xiàn)有咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛，少數(shù)表現(xiàn)為頭痛、氣短、咯血。本研究中患者臨床癥狀較輕，無(wú)癥狀患者比例高，發(fā)熱癥狀少見，與以往研究結(jié)果不一致，考慮可能是北方氣候干燥，影響了新生隱球菌的生長(zhǎng)繁殖和侵襲能力，使病變局限，全身炎癥反應(yīng)較輕。

肺隱球菌病影像表現(xiàn)缺乏特異性，病灶形態(tài)多樣，可有單發(fā)結(jié)節(jié)、多發(fā)結(jié)節(jié)、斑片狀、實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)、腫塊伴多發(fā)結(jié)節(jié)等。以往研究［9-10］報(bào)道多發(fā)結(jié)節(jié)病變多見，本研究中多發(fā)結(jié)節(jié)略少于單發(fā)結(jié)節(jié)，且多發(fā)結(jié)節(jié)中以單葉多發(fā)為主，部分結(jié)節(jié)融合成腫塊。因此當(dāng)肺部影像表現(xiàn)為單葉多發(fā)結(jié)節(jié)且病灶臨近胸膜下呈寬基底表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮肺隱球菌病的可能。肺隱球菌病單發(fā)結(jié)節(jié)病變時(shí)，體積大小不一，病灶可伴分葉、邊緣毛刺，極易與肺部腫瘤相混淆。PET-CT是輔助腫瘤診斷的常用檢查，但隱球菌感染多呈肉芽腫樣改變，細(xì)胞代謝旺盛，18F-脫氧葡萄糖攝取增多，極易出現(xiàn)假陽(yáng)性，因此不能作為與肺癌的鑒別方法。

CrAg檢測(cè)快速無(wú)創(chuàng)，具有較高的敏感度及特異度。以8 μg/L為截?cái)嘀禃r(shí)，其特異度可達(dá)到100%［11］。本研究13例行血清CrAg檢測(cè)，陽(yáng)性率92.3%，8例治療后血清CrAg均呈下降趨勢(shì)，因此，血清CrAg水平檢測(cè)不但有助于肺隱球菌病的診斷，而且對(duì)后續(xù)治療的療效評(píng)估和病情監(jiān)測(cè)也有重要作用。

研究顯示，對(duì)于臨床確診的肺隱球菌病患者應(yīng)首先評(píng)估機(jī)體免疫狀態(tài)及有無(wú)全身播散，再根據(jù)癥狀輕重程度分級(jí)治療［12］。對(duì)于非重癥患者首選抗真菌藥物治療，推薦氟康唑200～400 mg/d，療程6～12個(gè)月。對(duì)于行手術(shù)完整病灶切除的患者，術(shù)后是否給予抗真菌治療仍有爭(zhēng)議［13-14］。本研究中21例患者單純接受抗真菌治療，全部治療有效；25例行外科手術(shù)治療，病灶全部切除，術(shù)后均未抗真菌治療，隨訪24例治愈，1例肺隱球菌病復(fù)發(fā)，分析其原因可能是復(fù)發(fā)患者有長(zhǎng)期鴿糞接觸史，患有糖尿病且血糖控制不佳。因此，肺隱球菌病患者如無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)播散、非HIV感染，應(yīng)用氟康唑治療預(yù)后良好；對(duì)于手術(shù)病灶完整切除的患者，術(shù)后可不給予抗真菌治療，但需密切觀察臨床癥狀、定期隨訪復(fù)查胸部影像，特別是免疫功能低下患者，同時(shí)還應(yīng)避免易感環(huán)境的暴露，若出現(xiàn)肺內(nèi)復(fù)發(fā)，采用抗真菌治療可獲得較好療效。

綜上所述，遼寧省感染肺隱球菌病患者中發(fā)熱等全身炎癥表現(xiàn)少見，肺內(nèi)病變以孤立結(jié)節(jié)多見。雖然手術(shù)徹底切除可以治愈，但可能造成過(guò)度治療。因此，對(duì)于臨床癥狀較輕，僅有咳嗽或胸痛，CT影像提示鄰近胸膜的孤立或單葉多發(fā)結(jié)節(jié)病變的患者應(yīng)行CrAg水平檢測(cè)，治療上口服抗真菌藥物可獲得顯著療效。本研究的不足之處：樣本量較少，病例僅來(lái)源于一所醫(yī)院，因此需要前瞻性、多中心、大樣本研究來(lái)進(jìn)一步論證。