陳文豐

（廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院，廈門市婦幼保健院兒內(nèi)科，福建 廈門 361003）

川崎?。╧awasaki diseaes，KD）是由感染、遺傳等因素造成的，因全身血管發(fā)炎所致，以發(fā)熱、皮膚出疹、黏膜充血為主要臨床癥狀，是小兒常見的自身免疫性疾病?？刂蒲装Y和防止冠狀動脈血栓是治療該疾病的主要措施，因此，丙種免疫球蛋白和阿司匹林聯(lián)合用藥是臨床治療該疾病的主要方案[1-2]。但有研究表明[3]，經(jīng)該方案治療后，仍有部分患兒機體反應(yīng)性較差，臨床療效不佳，因此，探尋有效的治療藥物對KD患兒具有重要意義。雙嘧達莫是一種專門用于抗血小板聚集的藥物，可用于防止血栓形成?；诖?，本研究旨在探討雙嘧達莫輔助治療KD患兒的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2018 年 3 月至 2020 年 7 月本院收治的49 例KD 患兒作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組（n=25）和觀察組（n=24）。對照組男 18 例，女 7 例；年齡 2～5 歲，平均年齡（3.42±1.14）歲；病程4～9 d，平均病程（6.57±1.89）d。觀察組男 18 例，女 6 例；年齡 2～6 歲，平均年齡（3.98±1.70）歲；病程4～8 d，平均病程（6.48±1.13）d。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，獲得患者知情同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床診斷為KD[4]；②患兒年齡＜6 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對試驗所用藥物過敏者；②伴有心、腦、腎等器官的器質(zhì)性病變者；③近期有服用免疫抑制劑者。

1.2 方法 兩組均給予退熱等基礎(chǔ)治療。對照組予以丙種球蛋白（廣東衛(wèi)倫生物制藥，國藥準(zhǔn)字S19993059，規(guī)格：2.5 g/瓶）2.0 g/（kg·d），靜脈注射，病程10 d內(nèi)給藥1次，持續(xù)輸注10～12 h；阿司匹林泡騰片（阿斯利康制藥，國藥準(zhǔn)字H32026201，規(guī)格：0.5 g/片），口服，初始30～50 mg/（kg·d），分2～3次，熱退后3 d逐漸減量為3～5 mg/（kg·d）。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以雙嘧達莫片（福州海王福藥制藥，國藥準(zhǔn)字H35020172，規(guī)格：25 mg/片）治療，口服，2～5 mg/（kg·d），每天3次。兩組均持續(xù)治療10 d。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效、炎癥水平、抗血小板因子。①臨床療效[5]：治療后，根據(jù)患兒臨床癥狀、體征（包括發(fā)熱、皮疹、結(jié)膜充血、口唇皸裂、楊梅舌、手足硬腫）改善程度分為顯效、有效和無效。癥狀、體征完全消失為有效：癥狀、體征好轉(zhuǎn)為顯效；癥狀、體征無變化甚至加重為無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。②炎癥水平：治療前后抽取患者空腹靜脈血5 ml，運用膽紅素氧化酶法檢測腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。③抗凝因子：治療前后抽取患者空腹靜脈血5 ml，采用全自動生化儀檢測血小板（PLT）、血沉（ESR），運用免疫比濁試劑盒檢測纖維蛋白原（FIB）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為87.49%，高于對照組的64.00%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組炎癥水平比較 治療后，觀察組TNF-α、IL-6、PCT、CRP均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者炎癥水平比較（）

表2 兩組患者炎癥水平比較（）

注：TNF-α，腫瘤壞死因子；IL-6，白細胞介素6；PCT，降鈣素原；CRP，C反應(yīng)蛋白。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=24）對照組（n=25）t值P值治療后2.69±0.36a 4.56±0.48a 17.820＜0.001 TNF-α（mg/L）治療前11.45±1.18 11.78±1.43 1.019 0.312治療后4.27±0.41a 8.34±1.38a 16.1031＜0.001 IL-6（ng/L）治療前40.98±5.34 41.01±5.76 0.022 0.983治療后13.65±3.21a 18.79±3.91a 5.817＜0.001 PCT（μg/L）治療前0.85±0.15 0.86±0.12 0.300 0.765治療后0.30±0.07a 0.59±0.11a 12.690＜0.001 CRP（mg/L）治療前6.45±0.98 6.43±0.87 0.088 0.930

2.3 兩組抗血小板因子水平比較 治療后，觀察組PLT、ESR、FIB均低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組抗血小板因子水平比較（）

表3 兩組抗血小板因子水平比較（）

注：PLT，血小板；ESR，血沉；FIB，纖維蛋白原。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=24）對照組（n=25）t值P值治療后3.59±0.24a 4.11±0.65a 4.260＜0.001 PLT（×109/L）治療前415.65±112.43 420.78±126.98 0.173 0.863治療后198.57±71.56a 245.65±80.32a 2.509 0.015 ESR（mm/h）治療前69.38±23.21 69.98±23.29 0.105 0.917治療后22.98±5.43a 35.64±9.78a 6.447＜0.001 FIB（g/L）治療前4.91±0.71 4.89±0.81 0.106 0.916

3 討論

KD是一種由免疫功能紊亂導(dǎo)致炎癥因子的合成的急性全身心血管炎疾病，若不進行及時有效的治療可并發(fā)嚴重的冠脈病變，形成冠狀動脈血栓，嚴重威脅患兒的生命安全。丙種球蛋白含有健康人體的各種抗體，可以增強機體的抵抗力，適用于免疫類疾病[6-7]。阿司匹林屬于非甾體類抗炎藥，具有良好的解熱抗炎作用[8]。以上兩種藥物的聯(lián)合使用是臨床主要治療方案，但是患兒對阿司匹林耐受性差，凝血因子水平改善療效欠佳。

雙嘧達莫具有良好的抗血小板聚集的作用，主要用于抗血栓形成。該藥物通過抑制血小板、上皮細胞及紅細胞攝腺苷，可增高腺苷的局部濃度，使其作用于A2受體，對腺苷環(huán)化酶進行刺激，進而增加cAMP，起到抑制血小板的作用；通過抑制各種組織中的PDE，強化因內(nèi)皮舒張因子引起的cGMP 濃度的增高，抑制血小板聚集；通過增強內(nèi)源性PG12的作用，進而起到擴血管的作用，使血管舒張因子增多，改變血流動力，降低血管內(nèi)壁阻力，減輕血管充血等癥狀。

KD 患兒體內(nèi)含有大量的炎癥因子，在炎癥因子的介導(dǎo)下，不僅會使患兒體溫升高，同時還可增加血管通透性，使大量的凝血因子聚集于血管壁，造成黏膜充血等臨床癥狀[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率（87.49%）高于對照組（64.00%），說明雙嘧達莫輔助治療KD，可以縮短患兒發(fā)熱、黏膜出血肢體、肢體紅斑等臨床癥狀消失時間，提高臨床療效?？赡茉驗?，雙嘧達莫通過抑制腺苷，促使局部腺苷的濃度增高，進而增加cAMP的含量，更好的抑制血小板的活化及PDE，達到抗血小板聚集的作用，同時丙種球蛋白與阿司匹林聯(lián)合用藥，可發(fā)揮協(xié)同作用，進而提高臨床療效[10]。

KD患者因免疫功能紊亂而引起大量炎性因子的合成，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生。TNF-α、IL-6、PCT、CRP均為反應(yīng)炎癥水平高低的重要的炎癥因子，該指標(biāo)升高一方面表示體內(nèi)有炎癥，另一方面可對疾病的愈后進行預(yù)判[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組TNF-α、IL-6、PCT、CRP均低于對照組（P＜0.05），說明雙嘧達莫輔助治療KD 可以降低炎癥水平。阿司匹林通過對炎癥因子NF-κB 的活性進行阻斷，進而達到抗炎的作用，丙種球蛋白含有多種抗體及細胞因子，可以通過對細胞內(nèi)皮因子進行封閉及對FC 受體進行抑制，減輕機體的炎癥反應(yīng)。雙嘧達莫通過抑制血小板聚集，減少血管內(nèi)聚集的凝血因子，減輕對血管內(nèi)皮功能的損害，降低血管通透性，恢復(fù)血管功能，減少炎性物質(zhì)的滲出，達到抗炎的作用[12]。

有研究證實，KD 患兒PLT 水平會顯著影響腎功能，進而出現(xiàn)PLT亢進，且在各種細胞因子以及炎癥的刺激下發(fā)生聚集等反應(yīng)，致使全身血液處于高凝狀態(tài)，損傷血管內(nèi)皮[13]。FIB 是血凝塊形成所必須的一種蛋白，當(dāng)組織壞死或機體有炎癥產(chǎn)生時，該物質(zhì)會快速上升，因此，會增加動脈血栓的形成；ESR為紅細胞的沉降率，亦代表體內(nèi)的凝血水平上升。本研究結(jié)果顯示，觀察組PLT、WBC、ESR、FIB低于對照組（P＜0.05），說明雙嘧達莫輔助治療KD可以降低抗凝因子水平，進而抑制血小板聚集?？赡茉驗?，阿司匹林通過抑制前列腺素的合成，抑制血小板的釋放，達到抑制血小板聚集，進而達到抗凝作用。雙嘧達莫不僅可以通過抑制血小板聚集達到抗凝的作用，還通過增強內(nèi)源性PG12 的作用，增加血管舒張因子，增強擴血管的作用，減少血管周圍阻力，抑制凝血因子的聚集，進而達到抗凝的作用，兩種抗凝藥物的聯(lián)合使用可發(fā)揮更好的抗凝效果[14-15]。

綜上所述，雙嘧達莫輔助治療KD，可降低炎癥水平以及抗凝因子水平，縮短癥狀消失時間，提高臨床療效。