張晨雨,初 曉,姚杰鍇

(長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410219)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,多見(jiàn)于老年人群,以學(xué)習(xí)、記憶障礙為典型癥狀表現(xiàn)。隨著AD的病情進(jìn)展,患者的學(xué)習(xí)、記憶障礙逐漸加重,最終導(dǎo)致認(rèn)知功能全面受損[1]。截至2020年,我國(guó)60歲及以上人群中有AD患者983萬(wàn)例[2],本病給患者家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。目前,對(duì)于本病的治療西醫(yī)尚無(wú)特效方法。中醫(yī)常采用針灸療法治療AD,治療方案包括常規(guī)毫針療法、電針療法及針刺特定穴等。如王亮等[3]研究發(fā)現(xiàn),毫針療法可調(diào)控AD模型大鼠線(xiàn)粒體膜通道孔活性,抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡;陶一鳴等[4]研究發(fā)現(xiàn),電針可促進(jìn)AD模型大鼠海馬齒狀回星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元的抗炎保護(hù)作用;周忠光等[5]采用益腎調(diào)督針灸法干預(yù)AD小鼠,發(fā)現(xiàn)針灸能改善AD小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu),明顯改善學(xué)習(xí)、記憶能力。然而關(guān)于推拿手法治療AD的文獻(xiàn)報(bào)道較少。筆者通過(guò)檢索、查閱相關(guān)文獻(xiàn),認(rèn)為可以采用推拿手法刺激耳迷走神經(jīng)治療AD,具體闡述如下。

1 將按法作為治療手法

1.1 推拿手法的起效機(jī)制 推拿手法屬于體表刺激療法范疇,與其他體表療法相同,都是通過(guò)對(duì)皮膚施加機(jī)械性或溫度性刺激而起效。目前,科學(xué)界公認(rèn)此類(lèi)體表刺激療法的作用機(jī)制為激活A(yù)δ和C類(lèi)傳入神經(jīng)[6]。針對(duì)皮膚的各種刺激,特別是可以引起皮膚應(yīng)激反應(yīng)的各種應(yīng)激源,都可激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)(HPA),發(fā)揮一系列生物調(diào)控功能,其中HPA參與對(duì)消化、循環(huán)、免疫、心智、性行為及能量貯存和消耗的調(diào)節(jié)[7]。

1.2 推拿手法的選用 中醫(yī)認(rèn)為,按法具有溫經(jīng)散寒、行氣活血、舒筋活絡(luò)止痛、調(diào)節(jié)臟腑功能等功效。在各類(lèi)推拿手法中,按法以力學(xué)形態(tài)簡(jiǎn)單(用力方向與受術(shù)體表垂直)、容易控制刺激參數(shù)的特點(diǎn)成為一種理想的實(shí)驗(yàn)手法[8]。筆者在前期研究中發(fā)現(xiàn),按法刺激腦卒中后肌痙攣大鼠股四頭肌肌腱,可升高大鼠脊髓中甘氨酸、γ-氨基丁酸含量,從而發(fā)揮緩解肌痙攣的作用[9]。臨床上以按法作為切入點(diǎn)論述推拿手法的作用機(jī)制及操作規(guī)范的研究較多,以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主,但受限于動(dòng)物腧穴面積較小、實(shí)驗(yàn)人員操作手法各異等問(wèn)題,影響了相關(guān)研究結(jié)論的可靠性。基于此,筆者提出在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,采用自制動(dòng)物耳穴按壓刺激器刺激相關(guān)腧穴的思路。

2 手法量化是按法治療AD的前提

按法操作要領(lǐng)包括持久、有力、均勻、柔和,持久指按壓到最大力度后的停留時(shí)間和整個(gè)按壓刺激的總時(shí)間,有力指操作停留期間的力度要適當(dāng)?shù)卮?均勻指按法停留期間力度和整個(gè)按壓刺激期間力度均大小一致,柔和指加力過(guò)程和撤力過(guò)程要均勻緩慢。在教學(xué)和臨床實(shí)踐中,按法操作是否符合要領(lǐng),全憑操作者的手感和經(jīng)驗(yàn),缺乏具體參數(shù)驗(yàn)證。基于此,筆者研制了自制動(dòng)物耳穴按壓刺激器(專(zhuān)利號(hào):2020210469365)以精準(zhǔn)控制實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的相關(guān)參數(shù)。自制動(dòng)物耳穴按壓刺激器的按壓頭直徑為0.5 cm,適合動(dòng)物耳穴的面積大小,方便實(shí)驗(yàn)操作;配置的壓力感受器能實(shí)時(shí)讀取、顯示按壓力度,使實(shí)驗(yàn)操作人員能及時(shí)掌握、收集實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),確保實(shí)驗(yàn)的精準(zhǔn)化和數(shù)據(jù)化。自制動(dòng)物耳穴按壓刺激器(圖1)見(jiàn)論文標(biāo)題處二維碼。

3 刺激耳迷走神經(jīng)治療AD的科學(xué)性

3.1 耳穴是耳迷走神經(jīng)在體表的聚集投射 耳針療法是中醫(yī)針灸的重要組成部分,《靈樞·口問(wèn)》曰“耳者,宗脈之所聚也”,敘述了耳和經(jīng)脈之間的聯(lián)系。耳甲區(qū)是哺乳類(lèi)動(dòng)物體表唯一有迷走神經(jīng)傳入纖維分布的位置,即迷走神經(jīng)耳支是一條能夠抵達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的周?chē)?且耳郭的迷走神經(jīng)分布區(qū)域具有與各內(nèi)臟對(duì)應(yīng)的體表代表區(qū)[10]。迷走神經(jīng)耳支既含有一般軀體感覺(jué)纖維成分,又含有一般內(nèi)臟感覺(jué)纖維成分,故刺激耳穴能夠?qū)Χ鄠€(gè)內(nèi)臟器官產(chǎn)生影響[11]。綜上所述,筆者認(rèn)為應(yīng)選取耳迷走神經(jīng)在耳郭較為集中的耳甲區(qū)作為治療AD的選穴,該區(qū)域即是耳穴中的“心”穴。此外,此區(qū)域較為平坦,方便按法操作。人耳郭的神經(jīng)支配圖(圖2)、迷走神經(jīng)耳支及其在耳甲腔中的耳穴分布區(qū)域(圖3)見(jiàn)論文標(biāo)題處二維碼。

3.2 耳迷走神經(jīng)可以投射到孤束核而影響多個(gè)腦區(qū)CHIEN C H等[12]使用辣根過(guò)氧化物酶逆向追蹤及跨神經(jīng)節(jié)標(biāo)記技術(shù),分別在狗耳穴表面的尾端內(nèi)耳神經(jīng)、中間內(nèi)耳神經(jīng)和頭端內(nèi)耳神經(jīng)分布區(qū)進(jìn)行注射標(biāo)記,結(jié)果證實(shí)以上3支內(nèi)耳神經(jīng)均包含迷走神經(jīng)部分,中樞投射能夠到達(dá)孤束核的背側(cè)亞核、內(nèi)側(cè)亞核、外側(cè)亞核、腹內(nèi)側(cè)亞核。PEUKER E T等[13]研究結(jié)果顯示,人耳部主要受迷走神經(jīng)耳支、耳大神經(jīng)、耳顳神經(jīng)所支配,耳部不同位置的神經(jīng)也有所差異。迷走神經(jīng)耳支作為機(jī)體的感覺(jué)纖維,通常情況下與內(nèi)臟感覺(jué)纖維彼此融合,進(jìn)入延髓后在三叉神經(jīng)脊束核位置終止[14]。迷走神經(jīng)耳支和舌咽神經(jīng)、面神經(jīng)的混合支能夠支配耳甲腔、耳背中上部、耳輪腳周?chē)腿歉C等位置[15]。筆者據(jù)此推測(cè),按法刺激耳穴時(shí)可刺激耳迷走神經(jīng),刺激信號(hào)沿皮-腦軸上傳腦區(qū),并影響神經(jīng)元活動(dòng)。迷走神經(jīng)刺激通過(guò)孤束核投射到多個(gè)腦區(qū)的示意圖(圖4)見(jiàn)論文標(biāo)題處二維碼。

3.3 刺激耳迷走神經(jīng)能夠影響腦區(qū)谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的水平 耳迷走神經(jīng)傳入纖維可以通過(guò)孤束核投射到下丘腦、杏仁核和前腦,并經(jīng)過(guò)延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)相關(guān)的皮層區(qū)域產(chǎn)生影響[16-17]。相關(guān)研究表明,對(duì)耳迷走神經(jīng)產(chǎn)生的刺激能夠經(jīng)過(guò)孤束核傳遞到藍(lán)斑,引起藍(lán)斑釋放去甲腎上腺素,從而非直接地導(dǎo)致中縫背核釋放5-羥色胺,調(diào)節(jié)焦慮或抑郁情緒及癲癇發(fā)作[18]。另外,對(duì)耳迷走神經(jīng)產(chǎn)生的刺激通過(guò)孤束核能非直接地增加γ-氨基丁酸傳輸,同時(shí)降低谷氨酸傳輸,從而降低邊緣葉運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作頻率和減輕抑郁的癥狀[19-20]。

4 谷氨酸能誘發(fā)突出可塑性長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),參與認(rèn)識(shí)、學(xué)習(xí)及記憶等高級(jí)活動(dòng)[21]。谷氨酸的受體有代謝型及離子通道型兩類(lèi),代謝型受體經(jīng)過(guò)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合蛋白和第2信使進(jìn)行偶聯(lián);離子通道型受體分為NMDA、APMP和dainate受體3類(lèi)。谷氨酸離子通道型受體參與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的誘發(fā),而海馬的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)是學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)[22]。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)及長(zhǎng)時(shí)程抑制作為突觸功能變化的典型機(jī)制,與谷氨酸遞質(zhì)有著一定的相關(guān)性。谷氨酸經(jīng)過(guò)突觸前膜受體發(fā)揮效應(yīng),在皮層和各區(qū)域之間傳遞信息,作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)在大腦皮層中活躍[23],而海馬中也存在該物質(zhì)。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的發(fā)生機(jī)制是突觸受到相應(yīng)刺激后,突觸后膜去極化,移開(kāi)NMDA通道中的Mg2+,NMDA受體與谷氨酸相結(jié)合,導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流,Ca2+濃度提高,增加蛋白激酶C及磷脂酶A2等物質(zhì)活性,最后導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)[19]。

5 突觸可塑性長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)是改善學(xué)習(xí)記憶能力的物質(zhì)基礎(chǔ)

突觸可塑性長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)是改善學(xué)習(xí)記憶能力的物質(zhì)基礎(chǔ)[24-25]。學(xué)習(xí)、記憶困難是AD的主要臨床癥狀,而學(xué)習(xí)、記憶的機(jī)制是神經(jīng)元的突觸可塑性改變[26]。突觸可塑性是學(xué)習(xí)、記憶活動(dòng)的細(xì)胞水平的生物學(xué)基礎(chǔ)[27]。海馬是學(xué)習(xí)、記憶的中樞構(gòu)造。電生理相關(guān)數(shù)據(jù)證實(shí),海馬神經(jīng)元間的突觸關(guān)系具有一定的可塑性[28]。相關(guān)研究表明,AD患者中樞系統(tǒng)中的氨基酸水平改變與學(xué)習(xí)、記憶功能有密切聯(lián)系[12]。谷氨酸水平提高,能激活突觸后NMDA受體,打開(kāi)陽(yáng)離子通道,增加Ca2+內(nèi)流[29]。細(xì)胞中的Ca2+增多可導(dǎo)致微管斷裂,產(chǎn)生神經(jīng)興奮性毒性,臨床表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶功能障礙,以及海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)受到抑制。影響長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的因素,也影響學(xué)習(xí)、記憶,如在鼠的海馬中去除長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)誘導(dǎo)中發(fā)揮重要作用的幾種分子,如NMDA受體或鈣調(diào)蛋白激酶,可使海馬內(nèi)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和動(dòng)物的空間學(xué)習(xí)記憶受損[30]。影響學(xué)習(xí)、記憶的因素,也影響長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)產(chǎn)生,如一種聯(lián)合型整合蛋白缺陷小鼠的學(xué)習(xí)、記憶保持力明顯受損,其海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的幅度也顯著低于正常小鼠。羅浩等[31]發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)需要突觸后膜的除極化和Ca2+內(nèi)流,使用NMDA受體拮抗劑APV也能使這種長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)受到抑制。

6 小結(jié)

基于以上論述,筆者提出以下科學(xué)設(shè)想:按壓耳穴刺激耳迷走神經(jīng)可影響腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化,調(diào)節(jié)海馬谷氨酸表達(dá),誘發(fā)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng),引起突觸的可塑性變化,從而改善AD患者的學(xué)習(xí)、記憶障礙。將耳迷走神經(jīng)與中醫(yī)耳穴理論緊密結(jié)合,基于突觸可塑性理論,采用推拿手法中的按法作為刺激手法,作用于耳穴心,刺激耳迷走神經(jīng),向上作用于腦區(qū),有可能成為改善AD學(xué)習(xí)、記憶障礙的一種有效輔助療法。今后將開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn),圍繞按壓AD模型小鼠耳穴,刺激耳迷走神經(jīng),探討按壓耳穴刺激耳迷走神經(jīng)能否作用于海馬,能否影響海馬谷氨酸表達(dá),能否影響海馬突觸可塑性,能否改善AD的學(xué)習(xí)、記憶障礙等,為推拿手法的規(guī)范化研究及提供數(shù)據(jù)支撐,以更好地指導(dǎo)臨床,促進(jìn)推拿學(xué)科的發(fā)展。