馬光，何兆輝，王國良，李敏，侯德和，孫蓬閣，路肖肖，滕偉

隨著含碘造影劑的廣泛應用，造影劑腎病已成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三大原因[1]。造影劑腎病是指應用造影劑后72 h內(nèi)發(fā)生的急性腎功能損傷，被廣泛使用的診斷標準是血清肌酐的絕對值升高44 μmol/L或在基礎值上升25%，并排除其他原因導致的腎功能損傷[2,3]。造影劑的類型和用量、2型糖尿病及慢性腎臟疾病都是造影劑腎病發(fā)生的高危因素[4,5]。造影劑腎病的發(fā)生可能增加介入術后患者長期病死率[6,7]。如何減少造影劑腎病發(fā)生是內(nèi)科醫(yī)師當前待解決的問題。

尼可地爾是治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑某Ｓ盟幬镏唬怯歇毺仉p重作用機制的抗心絞痛的藥物，它一方面含有硝酸鹽側鏈，具有硝酸酯類擴血管作用，另一方面ATP敏感的K+通道開放作用。此前有Meta分析表明尼可地爾預處理較對照組顯著減少造影劑腎病的發(fā)生率，并且減少腎功能不全患者應用造影劑后腎功能的損傷[8]，但納入的文獻數(shù)量較少。本文旨在研究在冠狀動脈（冠脈）造影（CAG）或冠脈支架植入患者應用造影劑前是否應用尼可地爾的隨機對照試驗進行Meta分析，以評價尼可地爾預處理對冠脈造影或冠脈支架植入患者應用造影劑后的腎臟保護效應。

1 材料與方法

1.1 文獻納入與排除標準①隨機對照試驗（RCT），發(fā)表形式不限，語種為英文或是中文；②研究對象是擇期行冠脈造影或冠脈支架植入術的患者，其種族、國籍、病程不限；③干預措施為試驗組采用在行冠脈造影或冠脈支架植入患者操作之前應用尼可地爾的預處理治療，對照組則應用安慰劑處理，其他干預措施在兩組間一致；④結局指標定義為：介入操作后72 h內(nèi)造影劑腎病的發(fā)生率，介入操作前后肌酐、肌酐清除率、胱抑素C水平以及長期隨訪中的心血管不良反應。排除標準：①重復發(fā)表的文獻；②非中、英文文獻；③原始研究數(shù)據(jù)無法提取且聯(lián)系作者后仍無法獲取者；④研究未描述相關的患者特征（如性別、年齡）；⑤非隨機對照試驗如回顧性研究等。

1.2 文獻檢索策略計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2020年6期）、WanFang Data、CBM和CNKI數(shù)據(jù)庫，查找冠脈造影或冠脈支架植入患者應用尼可地爾的RCT，檢索時限均從建庫至2020年6月。此外，手工檢索相關論文，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：contrast、radiocontrast、contrast medium、contrast media、contrast dye、radiocontrast media、radiocontrast medium and contrast agent；nephropathies、nephritis、nephropathy、nephrotoxic、contrast-induced nephropathy and contrast-associated nephropathy；nicorandil。中文檢索詞包括：尼可地爾、造影劑、對比劑腎病、造影劑腎病。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選及資料提取由2位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時間等；②研究設計類型及偏倚風險評價的關鍵要素；③研究對象的基本特征，包括納入例數(shù)、年齡等；④干預措施的具體細節(jié)；⑤所關注的結局指標和結果測量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風險評價由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具對納入研究的偏倚風險進行評價。包括：①隨機分配方法；②隱藏分組；③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者和評價者采用盲法；④結果數(shù)據(jù)的完整性：包括干預前基線水平測量值和干預后效應參數(shù)值、失訪/退出情況（失訪率是否≤10%），以及是否對失訪原因做以說明，是否對失訪進行了意向性（ITT）分析；⑤選擇性報告研究結果：對于陰性結果、安全性問題（死亡等不良事件）是否進行報道；⑥其他偏倚來源：包括試驗早停、基線不平衡等。

1.5 統(tǒng)計分析采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料用率差（RD）為效應指標，由于本研究中肌酐的單位分別為mg/dl和mg/ml兩種類型，故采用標準化均數(shù)差（SMD）為效應指標。各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準設為α=0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。對有明顯的臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初檢獲得有關尼可地爾和造影劑腎病的文獻96篇，經(jīng)剔重合閱讀文題和摘要進行篩選后，對剩余的17篇文獻閱讀全文進行復篩，有2篇文獻重復發(fā)表[9,10]，最終納入15個RCT[11-25]，共3019例患者。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選過程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見圖2。

表1 納入文獻的基本特征

圖2 風險偏倚評估

2.3 Meta分析結果

2.3.1 造影劑腎病發(fā)生率共納入15個RCT，3019例患者。尼可地爾組與對照組試驗前基礎腎功能無統(tǒng)計學差異，兩組患者合并高血壓、糖尿病無統(tǒng)計學差。固定效應模型Meta分析結果顯示，尼可地爾組的術后48 h或72 h造影劑腎病發(fā)生率明顯低于對照組（RR=0.39，95%CI：0.30～0.50，P＜0.00001），且差異有統(tǒng)計學意義，Meta分析結果見圖3。漏斗圖不完全對稱，可能存在發(fā)表偏倚風險（圖4）。

圖4 造影劑腎病的漏斗圖

以應用藥物的途徑進行亞組分析，口服尼可地爾較靜脈應用更能減少造影劑腎病的發(fā)生率（RR=0.47，95%CI：0.29～0.74 vs.RR=0.36，95%CI：0.27～0.49），Meta分析結果見圖3。

圖3 靜脈與口服尼可地爾對造影劑腎病發(fā)病率的影響

以患者的基礎腎功能進行亞組分析，尼可地爾能降低腎功能不全患者的造影劑腎病的發(fā)生率（RR=0.35，95%CI：0.24～0.51 vs.RR=0.42，95%CI：0.30～0.59），Meta分析結果見圖5。

圖5 尼可地爾對腎功能不全和腎功能正?；颊咴煊皠┠I病的影響

2.3.2 術后24 h、48 h及72 h肌酐的變化肌酐水平共納入15個RCT，3019例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，術后24 h、48 h及72 h的肌酐水平尼可地爾組低于對照組（各自結果SMD=-1.38，95%CI：-2.32～-0.44，P＜0.00001；SMD=-0.81，95%CI：-1.23～-0.38，P＜0.00001；SMD=-0.26，95%CI：-0.44～-0.09，P＜0.00001），差異有統(tǒng)計學意義，Meta分析結果見圖6。

圖6 尼可地爾組和對照組24 h、48 h、72 h肌酐水平的比較

2.3.3 術后24 h、48 h及72 h肌酐清除率的變化隨機效應模型Meta分析結果顯示，術后24 h的肌酐清除率的下降尼可地爾組較對照組有減少趨勢（SMD=0.83，95%CI：-0.36～2.03，P=0.17），差異無統(tǒng)計學意義，結果見圖7。術后48 h、72 h的肌酐清除率的下降尼可地爾組較對照組減少，差異有統(tǒng)計學意義（各自結果SMD=1.27，95%CI：0.48～2.07，P=0.002；SMD=0.37，95%CI：0.07～0.67，P=0.02），結果見圖7。

圖7 尼可地爾組和對照組24 h、48 h、72 h肌酐清除率的比較

2.3.4 術后24 h、48 h及72 h胱抑素-C的變化隨機效應模型Meta分析結果顯示，術后24 h、48 h及72 h胱抑素C水平尼可地爾組顯著低于對照組（各自結果SMD=-0.93，95%CI：-1.72～-0.14，P=0.02；SMD=-1.35，95%CI：-1.92～-0.78，P＜0.00001；SMD=-0.15，95%CI：-0.27～-0.03，P=0.006），Meta分析結果見圖8。

圖8 尼可地爾組和對照組24 h、48 h、72 h胱抑素C的比較

3 討論

尼可地爾在CAG或經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）的患者中可有效的減少造影劑腎病的發(fā)病率有中度確定性。隨著造影劑的廣泛應用，造影劑腎病的發(fā)病率也明顯增加。造影劑腎病的病理生理機制還未完全清楚，目前認為主要機制為血流動力學改變、氧化應激及直接的細胞毒性相關[26-28]。尼可地爾有硝酸醋類作用的K+-ATP離子通道開放劑，用于冠心病的治療。尼可地爾可通過升高一氧化氮來減輕腎血管收縮引起的腎功能損傷，也可通過作用于線粒體的離子通道來減少氧化自由基對腎臟的損傷[29]。

尼可地爾可能通過擴張腎血管、減少自由基的生成和促進缺血預處理對腎臟產(chǎn)生保護效應。本Meta結果顯示，尼可地爾預處理能明顯降低CAG或PCI后造影劑腎病的發(fā)病率。本研究結果與既往的3篇Meta結果一致[8,30,31]。謝玉娟等[30]和劉習建等[31]的兩篇Meta分析的納入文獻均有5篇，較馬光等[8]的Meta分析多了郭叢叢[32]的研究。既往Meta分析[8,30,31]鑒于納入文獻量偏少未行漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，本研究的漏斗圖不完全對稱，可能存在發(fā)表偏倚。本研究術后24 h、48 h及72 h的肌酐，尼可地爾組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；術后48 h及72 h的肌酐清除率，尼可地爾組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，而術后24 h的肌酐清除率無統(tǒng)計學差異。謝玉娟[30]的研究表明肌酐合并效應量選用的是MD，差異無統(tǒng)計學意義，無合并肌酐清除率的變化。劉習建等[31]研究未將肌酐和腎小球率過率的變化按術后時間進行合并。馬光等[8]的研究表明術后24 h的肌酐水平下降，而術后48 h和72 h的肌酐水平無統(tǒng)計學差異，術后肌酐清除率雖有下降趨勢但無統(tǒng)計學差異。本研究術后24 h、48 h及72 h的胱抑素C，尼可地爾組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。謝玉娟等[30]研究合并胱抑素C水平的效應量為MD，差異無統(tǒng)計差異，而劉習建[31]和馬光等[8]研究合并效應量為SMD，尼可地爾可減少術后胱抑素C的水平，差異有統(tǒng)計學差異。劉習建等[31]研究未按時間進行合并效應統(tǒng)計量，馬光等[8]和謝玉娟等[30]的研究按術后檢測指標時間點進行合并。

亞組分析表明口服應用尼可地爾可能比靜脈途徑更能較少患者造影劑腎病的發(fā)病率。靜脈應用尼可地爾較口服尼可地爾有較大的異質性。靜脈應用尼可地爾的方案如藥物劑量、給藥時機以及持續(xù)時間不完全相同?？诜峥傻貭柍Ｓ梅桨笧樾g前或術前1 d至術后3 d的口服方案。沒有文獻比較靜脈用藥途徑是否較口服用藥途徑更能減少造影劑腎病的發(fā)生。

亞組分析表明尼可地爾在腎功能正?；颊咧休^腎功能不全更能減少造影劑腎病的發(fā)生。腎功能不全是造影劑腎病發(fā)生率增加的獨立危險因素。研究表明，初始eGFR在45～60 ml/min·1.73 m2的患者造影劑腎病的發(fā)病率與健康人群相比無明顯升高，而初始eGFR＜45 ml/min·1.73 m2的患者造影劑腎病發(fā)病率為10.9%。腎衰竭患者清除造影劑能力減弱，使造影劑對腎組織的毒性作用炎癥反應氧化應激等效應加重，導致造影劑腎病的發(fā)病率升高。

本Meta分析局限性：①納入15篇文獻，但每篇都有其局限性。②雖然納入文獻是隨機對照試驗，但是分配隱藏和盲法沒有完全描述，可能存在選擇偏倚。③此Meta分析關注應用造影劑后24 h、48 h、72 h肌酐、肌酐清除率、胱抑素C水平的變化及造影劑腎病的發(fā)病率。此外，該研究納入均是嚴重冠脈病變行冠脈介入診斷、治療的病例，原發(fā)疾病本身會對腎臟功能產(chǎn)生不良影響。

尼可地爾預處理可減少冠脈造影或冠脈支架植入患者造影劑腎病的發(fā)生率。需研究應用尼可地爾的方案如劑量、給藥方法和應用的時機等。尼可地爾預處理不僅具有短期收益，還能改善患者的長期預后，但收益需開展更多研究驗證。