陳忠秀 李婭姣 李春梅 李晨

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610041)

1 冠狀動脈病變功能學(xué)評估的價值及目前面臨的挑戰(zhàn)

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠心病最重要的治療手段之一[1]。但單純依靠冠狀動脈造影顯示的狹窄程度判斷PCI指征并不可靠。冠狀動脈血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)是目前冠狀動脈功能學(xué)評估的金標(biāo)準(zhǔn)。早期DEFER研究[2]中發(fā)現(xiàn)，對于FFR提示無明確心肌缺血的病變，可單純藥物保守治療，無需PCI。FAME系列研究[3-5]亦顯示FFR指導(dǎo)的PCI相比于單純造影指導(dǎo)的PCI，在患者預(yù)后和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)上均有明顯優(yōu)勢。Johnson等[6]發(fā)表的納入近萬例患者的meta分析顯示，F(xiàn)FR指導(dǎo)的PCI可減少近半數(shù)的支架植入，同時還能減少20%的不良心血管事件和10%的心絞痛癥狀?；诔浞值难C醫(yī)學(xué)證據(jù)，最新的指南[7]也對FFR指導(dǎo)的PCI做出ⅠA類推薦。

雖然有充分的循證證據(jù)支持和指南最高等級的推薦，但FFR實際開展情況并不理想。昂貴的設(shè)備和耗材是影響FFR檢查普及率的重要因素。壓力導(dǎo)絲和血管擴張藥的使用也會帶來一系列的負面影響。臨床冠狀動脈臨界病變的功能學(xué)評估存在巨大的需求，而傳統(tǒng)FFR技術(shù)的局限性限制了其在臨床的廣泛普及。近年來隨著數(shù)據(jù)計算和人工智能的飛速發(fā)展，基于冠狀動脈的解剖信息計算生成虛擬的FFR值的方法被開發(fā)出來。整個測量過程無需使用壓力導(dǎo)絲和血管擴張藥，可實現(xiàn)更加廉價、快速、安全的冠狀動脈病變功能學(xué)評估。

2 虛擬FFR技術(shù)的基本原理

虛擬FFR技術(shù)底層的原理是基于計算流體動力學(xué)(computational fluid dynamics，CFD)技術(shù)。虛擬FFR計算通常包括以下四個步驟：(1)需通過影像學(xué)檢查獲得冠狀動脈的解剖信息并精確重建靶血管的三維結(jié)構(gòu)；(2)將血管三維結(jié)構(gòu)離散為數(shù)量有限的體積單元，這一過程亦被稱為網(wǎng)格化；(3)定義血流經(jīng)過各體積單元的時間順序，以及靶血管血流入口、出口和血管壁等物理邊界條件；(4)將前面定義的空間、時間信息和物理邊界條件代入相應(yīng)的算法，利用納維-斯托克斯方程計算出整個靶血管的血流速度和壓力變化。

虛擬FFR計算中對結(jié)果準(zhǔn)確性影響最顯著的是血管三維結(jié)構(gòu)模型的準(zhǔn)確性。依據(jù)建立血管三維模型的方法不同，虛擬FFR大致可分為三類：基于冠狀動脈CT的FFR，基于冠狀動脈造影的FFR，基于腔內(nèi)影像學(xué)的FFR。

3 基于冠狀動脈CT的FFR

2011年首個基于CT的虛擬FFR臨床研究DISCOVER-FLOW研究[8]納入103例患者，使用HeartFlow公司的CT-FFR算法，發(fā)現(xiàn)CT-FFR與導(dǎo)絲測量的FFR有良好的相關(guān)性。以FFR<0.8為心肌缺血的金標(biāo)準(zhǔn)，CT-FFR判斷心肌缺血的敏感性和特異性分別為88%和82%，準(zhǔn)確性為84%，而單純冠狀動脈CT血管成像(coronary artery computed tomography angiography，CCTA)判斷心肌缺血的準(zhǔn)確性為59%。次年JAMA上發(fā)表了樣本量更大的DEFACTO研究[9]，但該研究中CT-FFR診斷心肌缺血的準(zhǔn)確性為73%。該研究暴露出CT-FFR主要的局限性是受制于CCTA圖像質(zhì)量。在患者心率較快、心律不齊或血管存在鈣化時CCTA圖像質(zhì)量不佳，導(dǎo)致對CT-FFR的估測存在偏差。之后的NXT研究[10]強調(diào)了嚴格按照標(biāo)準(zhǔn)流程獲取清晰的CCTA圖像，此外對CFD算法也進行了一系列優(yōu)化以減少偽影對測量結(jié)果的影響。通過這些改進，CT-FFR診斷心肌缺血的準(zhǔn)確性進一步提高到86%?；贜XT研究的優(yōu)異結(jié)果，2015年美國FDA批準(zhǔn)了HeartFlow CT-FFR的臨床應(yīng)用。2017年Cook等[11]發(fā)表1項meta分析，納入5項使用HeartFlow CT-FFR產(chǎn)品的臨床研究，結(jié)果顯示CT-FFR與基于導(dǎo)絲的FFR有較強的相關(guān)性(r=0.73)，CT-FFR總體診斷準(zhǔn)確率為82%。

在HeartFlow CT-FFR產(chǎn)品取得成功之后，西門子、日立以及國內(nèi)的科亞、睿心、聯(lián)影等廠家均研發(fā)了相應(yīng)的基于CCTA的CFD算法。2019年Zhuang等[12]進行了1項納入16項前瞻性或回顧性CT-FFR研究的meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以冠狀動脈病變FFR<0.8為金標(biāo)準(zhǔn)，CT-FFR診斷心肌缺血的敏感性為85%，特異性為82%，而單純依賴CCTA狹窄程度診斷心肌缺血的敏感性為88%，特異性為46%。2021年Luo等[13]的1項meta分析納入23項CT-FFR研究，結(jié)果同樣顯示CT-FFR診斷冠狀動脈病變FFR<0.8的敏感性和特異性分別為85%和81%，各個廠家的CFD算法之間無明顯的差異，CT-FFR相對于CCTA顯示的冠狀動脈狹窄程度顯著提高了診斷特異性。

盡管近年來CT-FFR取得了蓬勃的發(fā)展，但該技術(shù)目前也暴露出一定的局限性。(1)最為重要的是CCTA圖像質(zhì)量的限制。CFD的計算高度依賴于準(zhǔn)確的血管結(jié)構(gòu)模型，CCTA空間分辨率相對較低。尤其當(dāng)血管存在鈣化或患者心率快、心律不齊時，很難實現(xiàn)準(zhǔn)確的血管結(jié)構(gòu)三維重建。CT-FFR這一固有的缺點在HeartFlow早期的研究中表現(xiàn)得尤為突出，盡管HeartFlow二代的算法及其他廠家后續(xù)研發(fā)的算法均盡力改善原始圖像獲取和三維重建流程，但仍無法完全避免圖像質(zhì)量對CT-FFR準(zhǔn)確性的影響。(2)盡管目前研究顯示CT-FFR整體診斷準(zhǔn)確率較高，但對于FFR處于臨界值區(qū)間附近的患者CT-FFR表現(xiàn)并不理想。Cook等[11]的meta分析中顯示，盡管CT-FFR診斷心肌缺血的總體準(zhǔn)確率為82%，但對于FFR處于0.7～0.8這一臨界區(qū)間的病變，準(zhǔn)確性為46%。

需注意的是，盡管研究顯示CT-FFR具有較高的準(zhǔn)確性，但目前尚缺乏CT-FFR帶來患者臨床獲益的證據(jù)。FORECAST研究[14]顯示，與傳統(tǒng)臨床路徑相比，CT-FFR降低了患者接受有創(chuàng)冠狀動脈造影的比例(19% vs 25%，P=0.01)，但并未帶來醫(yī)療費用的減少，亦未帶來患者臨床結(jié)局和生活質(zhì)量的改善。另一項更大樣本的PRECISE研究[15]正在進行中，該研究的結(jié)果將有助于進一步評估CT-FFR的價值。

4 基于冠狀動脈造影的FFR

侵入性冠狀動脈造影(invasive coronary angiography，ICA)作為診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，圖像質(zhì)量及空間分辨率均明顯優(yōu)于冠狀動脈CT。但ICA是二維圖像，進行三維重建時需考慮到血管扭曲、分支遮擋、偏心病變等因素可能帶來的誤差，因此算法更為復(fù)雜。英國謝菲爾德大學(xué)的研究團隊率先研發(fā)出VIRTU-HEART系統(tǒng)，并于2013年發(fā)表首個基于冠狀動脈造影的FFR(coronary angiography-based FFR，ca-FFR)的臨床研究[16]，該研究結(jié)果顯示ca-FFR和基于導(dǎo)絲的FFR有良好的相關(guān)性(r=0.84)，診斷心肌缺血的敏感性和特異性分別為86%和100%。但該研究樣本量小，此外ICA采用的是飛利浦的單軸旋轉(zhuǎn)冠狀動脈造影系統(tǒng)，多數(shù)心臟中心并無相應(yīng)設(shè)備。

涂圣賢教授團隊[17]開發(fā)了基于通用型數(shù)字減影血管造影系統(tǒng)的定量冠狀動脈分析算法，并在此基礎(chǔ)上利用CFD算法開發(fā)了基于定量冠狀動脈造影圖像的FFR系統(tǒng)——定量血流分數(shù)(quantitative flow ratio，QFR)。2014年首個QFR的臨床研究[18]發(fā)表，該研究納入了68例患者的77條血管，發(fā)現(xiàn)QFR與FFR相關(guān)性為0.81，QFR診斷心肌缺血的敏感性和特異性分別為78%和93%，診斷準(zhǔn)確性為88%，遠高于基于單純造影狹窄程度的判斷。該研究中CFD算法所需的血流速度是在藥物誘導(dǎo)最大充血狀態(tài)后利用TIMI血流幀數(shù)計數(shù)(TIMI frame count，TFC)來估測。如前所述，腺苷等血管擴張藥本身的局限性是影響FFR技術(shù)普及的重要因素。因此，有其他CFD算法嘗試采用人群平均值來經(jīng)驗性估測冠狀動脈血流速度，或用非最大充血狀態(tài)的TFC估測血流速度。在FAVOR Pilot研究[19]中發(fā)現(xiàn)，即使不使用血管擴張藥，基于TFC計算血流速度的CFD算法準(zhǔn)確性仍很高。因此，目前不使用血管擴張藥的CFD算法成為了臨床應(yīng)用的主流。2019年發(fā)表的一篇基于患者個體數(shù)據(jù)的meta分析[20]納入了4項研究819例患者969條血管，結(jié)果顯示QFR診斷心肌缺血敏感性和準(zhǔn)確性分別為84%和88%。2020年一篇meta分析[21]納入16項前瞻性或回顧性研究，共2 933例患者和3 335條血管，結(jié)果顯示QFR診斷心肌缺血的敏感性和準(zhǔn)確性分別為84%和89%。

盡管研究表明QFR和FFR有良好的相關(guān)性，診斷心肌缺血的敏感性和特異性均為80%以上，但QFR仍存在一系列局限性。血管三維結(jié)構(gòu)重建的準(zhǔn)確性是最為重要的問題。ICA盡管空間分辨率高，但三維重建的難度明顯高于CCTA。目前臨床常用的QFR算法依據(jù)兩個不同投照角度的二維圖像來生成血管的三維結(jié)構(gòu)。在血管扭曲、偏心病變等特殊情況下，僅兩個投照角度很難準(zhǔn)確顯示病變嚴重程度，嚴重影響QFR計算的準(zhǔn)確性。此外，由于造影圖像上血管重疊等原因可導(dǎo)致1/5的患者無法完成QFR測量，影響其在臨床的推廣普及[21]。

在臨床獲益方面，目前QFR已有隨機對照試驗證據(jù)支持。FAVOR Ⅲ China研究[22]是一項大樣本多中心隨機對照研究，納入了3 847例冠狀動脈造影顯示50%～90%狹窄的冠心病患者，隨機分為兩組，分別接受傳統(tǒng)造影指導(dǎo)的PCI和QFR指導(dǎo)的PCI。經(jīng)過1年期的隨訪發(fā)現(xiàn)，QFR指導(dǎo)組主要不良心血管事件降低了35%。此外，QFR指導(dǎo)的PCI治療可減少近10%的不必要介入治療。

5 基于腔內(nèi)影像學(xué)的FFR

光學(xué)相關(guān)斷層成像(optical coherence tomography，OCT)是一種基于光學(xué)干涉原理成像的腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)，OCT空間分辨率為10 μm，遠高于其他冠狀動脈影像技術(shù)。且OCT是斷層掃描圖像，易于完成血管結(jié)果的三維重建，因此是理想的計算虛擬FFR的影像學(xué)手段。涂圣賢教授團隊開發(fā)了基于OCT的CFD算法并于2019年發(fā)表了首個基于OCT的FFR(OCT-based FFR，OFR)的臨床研究[23]。該研究納入118例患者125條血管，發(fā)現(xiàn)以導(dǎo)絲測量的FFR<0.8為金標(biāo)準(zhǔn)，OFR診斷心肌缺血的敏感性和特異性分別為87%和92%，診斷準(zhǔn)確性為90%。此后另兩項研究[24-25]也證實OFR診斷心肌缺血的敏感性和特異性均在90%左右，準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于QFR。但OCT相較于FFR更加昂貴和耗時，因此OFR并不適宜作為FFR的替代而廣泛使用。最近有研究將OFR用于支架植入的優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)支架術(shù)后OFR與FFR測值有良好的相關(guān)性，且壓力降低明顯處與支架膨脹不全高度相關(guān)[26-27]。因此，支架植入后通過OCT和OFR在解剖和生理兩個層面評估支架術(shù)后效果，并進一步指導(dǎo)對支架的后處理和優(yōu)化可能是未來的發(fā)展方向。

血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)也是一種常用的腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)，其空間分辨率略遜于OCT，但臨床普及率較高。最近涂圣賢教授的團隊開發(fā)了基于IVUS的虛擬FFR技術(shù)——超聲血流分數(shù)(ultrasonic flow ratio，UFR)，在一項納入94例患者167條血管的研究[28]中，發(fā)現(xiàn)以導(dǎo)絲測量的FFR<0.8為金標(biāo)準(zhǔn)，UFR診斷心肌缺血的敏感性和特異性分別為91%和96%，診斷準(zhǔn)確性為92%。盡管準(zhǔn)確性很高，但UFR和OFR面臨同樣的問題，可能并不適宜替代FFR作為穩(wěn)定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)患者PCI指征的篩查手段，而更可能用于指導(dǎo)復(fù)雜PCI術(shù)后的優(yōu)化后處理。

6 基于人工智能的FFR

前述的虛擬FFR通?；贑FD，計算量非常大，比較耗時。臨床醫(yī)生實際臨床決策通常只依據(jù)FFR值是否低于某一臨界值(通常取0.8)，并不需知道精確的FFR數(shù)值。因此，有研究者另辟蹊徑，嘗試利用人工智能算法，依據(jù)影像學(xué)信息直接推測是否FFR<0.8。

Roguin等[29]構(gòu)建了基于冠狀動脈造影圖像估測FFR的人工智能算法AutocathFFR，在納入31例患者的小樣本研究中，AutocathFFR算法診斷心肌缺血(FFR<0.8)的敏感性和特異性分別為88%和93%。Tesche等[30]構(gòu)建了納入28項CCTA圖像特征的人工智能算法，在一項納入85例患者的臨床研究中，該算法預(yù)測心肌缺血(FFR<0.8)的敏感性和特異性分別為79%和94%，準(zhǔn)確性和CT-FFR相當(dāng)，且大幅節(jié)省了圖像處理時間。Cha等[31]收集125例前降支行OCT和FFR檢查患者的包括臨床資料和OCT影像細節(jié)特征在內(nèi)的36項參數(shù)，利用人工智能機器學(xué)習(xí)構(gòu)建的算法在測試組中預(yù)測心肌缺血(FFR<0.8)的敏感性和特異性分別為100%和92.9%。

這類基于人工智能的算法盡管無法獲取準(zhǔn)確的FFR數(shù)值，但一些初步研究顯示其在判斷是否存在心肌缺血的準(zhǔn)確性上并不弱于虛擬FFR。日本一項多中心回顧性研究[32]顯示，與單純基于CCTA圖像狹窄程度進行判斷相比，通過機器學(xué)習(xí)人工智能算法可實時估測CT-FFR，且與有創(chuàng)FFR相關(guān)性更好。但不同的人工智能算法準(zhǔn)確性差異很大，其準(zhǔn)確性高度依賴于對圖像特征的準(zhǔn)確分析以及充足的高質(zhì)量訓(xùn)練數(shù)據(jù)。例如Tesche等[30]2018年在Radiology上報道了其研發(fā)的基于CCTA的人工智能算法診斷心肌缺血的準(zhǔn)確性和CT-FFR相當(dāng)；但Tesche團隊參與開發(fā)的另一項基于CCTA的人工智能算法可能由于納入圖像特征較少，判斷心肌缺血的準(zhǔn)確性雖然高于單純CCTA顯示的冠狀動脈狹窄程度，但明顯弱于CT-FFR[33]。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，目前指南推薦SCAD患者需通過FFR等功能學(xué)評估來指導(dǎo)PCI，但導(dǎo)絲FFR操作復(fù)雜、耗時長、費用昂貴，以及有潛在風(fēng)險，導(dǎo)致目前臨床普及率很低?；诠跔顒用}影像學(xué)的虛擬FFR技術(shù)更易推廣普及，具有光明的臨床應(yīng)用前景。目前臨床應(yīng)用最為成熟的是基于CCTA的CT-FFR和基于冠狀動脈造影圖像的QFR。二者診斷心肌缺血的敏感性和特異性均能達到80%以上，且檢測方便、快捷、廉價，有潛力取代FFR成為PCI指征判斷的首選檢查。最近研發(fā)的OFR和UFR，得益于腔內(nèi)影像學(xué)檢查本身極高的空間分辨率，顯示出極佳的準(zhǔn)確性，將來可能主要用于指導(dǎo)支架術(shù)后的優(yōu)化。

目前無導(dǎo)絲虛擬FFR也暴露出三個方面的局限性，亟待在未來的研究中進一步改進。(1)虛擬FFR的估測高度依賴冠狀動脈影像學(xué)提供準(zhǔn)確的冠狀動脈解剖信息，原始圖像質(zhì)量欠佳或存在偽影時可嚴重影響虛擬FFR測值準(zhǔn)確性?？赡艿母倪M方法包括：①制定嚴格的冠狀動脈影像檢查標(biāo)準(zhǔn)流程，盡量提高原始圖像質(zhì)量；②通過算法盡量排除偽影的干擾；③前述方法無效的情況下，可通過制定嚴格的納入標(biāo)準(zhǔn)，排除掉原始圖像質(zhì)量不佳的患者，保證檢測的準(zhǔn)確性。(2)FFR的估測準(zhǔn)確性受CFD算法影響較大。CFD算法的開發(fā)正處于百花齊放的階段，文獻報道的各種CFD算法診斷心肌缺血的準(zhǔn)確性均十分優(yōu)異。但不同研究納入FFR處于臨界值附近患者的比例可能不同，這會極大地影響CFD算法的表現(xiàn)，因此無法直接對比不同研究之間報道的CFD算法的準(zhǔn)確性。目前尚缺乏研究比較CT-FFR和QFR這兩大類主流的虛擬FFR算法的準(zhǔn)確性，亦缺乏同類CFD算法之間優(yōu)劣的頭對頭比較。未來可通過頭對頭的研究比較并篩選出準(zhǔn)確性最高的虛擬FFR算法并在臨床推廣普及。(3)目前的虛擬FFR需較多的人工輸入，計算也較為耗時。人工智能的引入將有助于實現(xiàn)更加快速和自動化的心肌缺血判定，亦可能是將來發(fā)展的重要方向。

總體來講，虛擬FFR技術(shù)尚處于百花齊放、百家爭鳴的階段，目前的研究初步顯示了虛擬FFR技術(shù)具有較好的準(zhǔn)確性，且以FAVOR Ⅲ China研究為代表的臨床研究初步顯示了虛擬FFR技術(shù)有助于精準(zhǔn)指導(dǎo)PCI手術(shù)指征。隨著虛擬FFR技術(shù)的進一步迭代優(yōu)化，以及對虛擬FFR最佳檢測方法、最適宜患者群體的認識加深，有望在不久的將來對PCI治療流程產(chǎn)生深刻的影響。