曲慧玲，陳會生

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）作為較常見的腦卒中類型，約占全部腦卒中比例的70%［1］。靜脈溶栓是治療AIS 較有效的措施，處于基石地位［2］。溶栓藥物的治療時間窗一般受卒中發(fā)生時間、腦血管阻塞部位和阻塞程度、急性神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度以及神經(jīng)影像結(jié)果等影響。溶栓藥物的有效性取決于各種因素，包括血栓患者年齡、溶栓劑的特異性以及中和抗體的存在和半衰期［3］。臨床上用于溶栓的藥物目前演變?yōu)槿?。本文對近年來靜脈溶栓治療AIS 的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期讓臨床醫(yī)師更好地了解和掌握相關(guān)研究動態(tài)。

1 靜脈溶栓的研究進(jìn)展

近年來，急性缺血性卒中替奈普酶（tenecteplase，TNK）靜脈溶栓成為研究熱點(diǎn)。TNK 是t-PA 的DNA改構(gòu)體，由t-PA 結(jié)構(gòu)的3 個位點(diǎn)氨基酸取代而來，其特點(diǎn)為半衰期20～24 min，纖維蛋白特異性提高14 倍，抗纖溶酶原激活劑抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor type-1，PAI-1）能力增加80 倍，這些特點(diǎn)使其具有更強(qiáng)的溶栓能力，安全性好，且團(tuán)注即可。既往已有多項(xiàng)臨床研究結(jié)果初步證實(shí)了TNK 用于發(fā)病4.5 h 內(nèi)AIS 的有效性和安全性，且不劣于t-PA［4-7］。其中，樣本量較大的是NORTEST 試驗(yàn)（0.40 mg/kg TNK VS.0.9 mg/kg t-PA），但因NOR-TEST 納入大量非卒中患者及輕度病變患者而受到質(zhì)疑［6］。2022 年發(fā)表的NOR-TEST2 Part A 是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲法評價(jià)結(jié)局的非劣效臨床試驗(yàn)，旨在確定TNK 0.40 mg/kg 與t-PA 0.9 mg/kg 對中度或重度缺血性卒中患者的非劣效性。這項(xiàng)研究因?yàn)楦叩娘B內(nèi)出血而提前終止，結(jié)果提示0.40 mg/kg 的TNK 安全性差，且不能提高療效［7］。因此，目前正在進(jìn)行NOR-TEST2 Part B 研究（采用TNK 0.25 mg/kg）。ASTE-A 試驗(yàn)表明，移動卒中單元給予TNK（0.25 mg/kg）VS.t-PA（0.9 mg/kg）能夠減少再灌注損傷體積，且與“超早期”臨床恢復(fù)相關(guān)［8］。此外，AcT 研究進(jìn)一步證實(shí)，TNK 靜脈溶栓的安全性不劣于t-PA［9］。目前的證據(jù)強(qiáng)有力支持TNK 靜脈溶栓治療AIS 不劣于t-PA，且TNK 0.25 mg/kg 可能是適合的劑量。更加重要的是，對于大血管閉塞，TNK（0.25 mg/kg）血管開通率明顯高于t-PA，因而TNK 被認(rèn)為更適合橋接治療。除了TNK，最近發(fā)表的關(guān)于非免疫原性葡激酶 VS.t-PA的Ⅱ期研究也值得關(guān)注。該研究提示，同t-PA 相比較，非免疫原性葡激酶（10 mg，團(tuán)注）在有效性和安全性方面均顯示出可能的優(yōu)勢［10］。

2 展望

以TNK 為代表的新一代溶栓藥物的出現(xiàn)為AIS的治療增加了有力武器，但尚需更多的臨床研究證據(jù)的支持。一方面，目前正在進(jìn)行的幾個研究結(jié)果值得期待：（1）全世界啟動了多項(xiàng)大型研究，包括TRACE Ⅱ研究（NCT04797013），ATTEST-2 研究（NCT02814409）及NOR-TEST-2 PartB 研究（NCT03854500）等。上述研究將帶來關(guān)于TNK 的更多證據(jù)，值得期待。此外，超時間窗靜脈溶栓研究的TRACE Ⅲ（NCT05141305）與美國TIMELESS 試驗(yàn)（NCT03785678）平行開展，結(jié)果值得期待。其他的超窗研究，如CHABLIS-T2 已在全國多個中心開展。這些研究將開啟超時間窗TNK溶栓時代的序幕。