朱明明，冉志華

1. 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科（上海 200127）

2. 上海市消化疾病研究所（上海 200127）

3. 上海市炎癥性腸病研究中心（上海 200127）

4. 上海健康醫(yī)學院附屬周浦醫(yī)院消化科（上海 201300）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）作為腸道慢性炎癥性疾病，包括克羅恩?。–rohn's disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC），目前IBD的發(fā)病機制尚不清楚，但被認為與環(huán)境因素、基因易感、腸道微生物失調(diào)和免疫反應紊亂有關(guān)。研究已證實部分細菌和病毒與IBD發(fā)病相關(guān)。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）作為一種微需氧的革蘭氏陰性菌，屬于螺桿菌屬，是引起胃炎、消化性潰瘍及胃癌等疾病的明確病原菌。“2015年幽門螺桿菌胃炎京都全球共識意見”提出，HP相關(guān)胃炎無論有無癥狀、伴或不伴消化性潰瘍和胃癌，均應視為一種感染性疾?。籋P 感染者應給予根除治療，除非有抗衡方面的考慮。近年來，多項研究發(fā)現(xiàn)HP感染與IBD也存在相關(guān)性，但結(jié)論不完全一致。明確IBD與HP感染的關(guān)系，可為 IBD病因分析及臨床防治提供理論依據(jù)，本文就IBD與HP感染的相關(guān)性、機制及HP根除后IBD的發(fā)展作一綜述，以期對兩者的關(guān)系有更全面的認識。

1 炎癥性腸病與幽門螺桿菌感染的相關(guān)性

早在1994年，el-Omar等學者發(fā)表了第一篇IBD與HP感染相關(guān)性的研究[1]。該研究對納入的110例IBD患者（63例UC患者、47例CD患者）進行HP抗體檢測發(fā)現(xiàn)，IBD患者HP IgG抗體陽性率為22%，明顯低于對照組的52%（P＜0.002），而UC和CD患者之間的HP陽性率無明顯差異，認為IBD與HP感染呈負相關(guān)[1]。隨后，各國學者進行了多個試驗來研究HP感染與IBD之間的關(guān)系，結(jié)論并不完全一致，共有如下三種不同的觀點。

1.1 幽門螺桿菌感染與炎癥性腸病呈負相關(guān)

多項研究發(fā)現(xiàn) IBD 患者的HP感染率低于對照組，HP感染可能對 IBD 病情的發(fā)展起到保護作用。Bartels等進行的回顧性隊列研究，在納入人群接受HP C13尿素呼氣試驗后進行了為期6年的跟蹤調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HP陽性患者CD患病率低于HP陰性患者[OR=0.36，95%CI（0.17，0.75）]；在隨訪期內(nèi)，HP陽性患者CD發(fā)生率顯著低于HP陰性患者 [HR=0.59，95%CI（0.36，0.96）][2]。國內(nèi)學者對 416 例健康人群和208例IBD患者進行 C13 尿素呼氣試驗檢測，結(jié)果顯示IBD患者HP 感染率為19.75%（CD患者為18.3%、UC患者為21.2%），顯著低于年齡和性別匹配的對照組（48.8%）[3]。另一項關(guān)于兒童IBD患者HP感染情況的研究表明，新診斷的IBD患兒HP相關(guān)胃炎的發(fā)生率明顯低于非IBD患兒（3.8% vs.13.2%，P＜0.001），而IBD患兒的年齡明顯高于非IBD兒童（P＜0.001）[4]，證實了兒童HP感染與IBD之間也存在負相關(guān)。

1.2 幽門螺桿菌感染與炎癥性腸病無相關(guān)性

有研究認為 HP 感染與 IBD 無相關(guān)性。Piodi等對72 例 IBD 患者（40 例 UC和32 例 CD患者）進行 C13 尿素呼氣試驗檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBD患者 HP 感染率（47%）略低于對照組（61%），但兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.089），據(jù)此認為 IBD 與 HP 感染無相關(guān)性[5]。Parlak等對66例UC患者、45例CD患者及77名健康對照人群行胃鏡檢查及活檢發(fā)現(xiàn)，UC患者胃黏膜組織中HP陽性率為69.7%、CD患者為62.2%，對照人群為63.3%，三組HP感染率差異無統(tǒng)計學意義[6]。Oliveira等研究發(fā)現(xiàn)，UC患者胃內(nèi)HP感染率與非UC人群差異無統(tǒng)計學意義（53.7% vs. 52.1%，P=0.10），3例（7.1%）UC患者和1例（1.4%）非UC患者的結(jié)腸黏膜分離到HP，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.13），推測 HP 感染與 UC 發(fā)病無關(guān)[7]。Bell等對IBD患者行結(jié)腸鏡檢查，取結(jié)腸黏膜組織DNA進行PCR擴增及活檢組織染色均未能檢測出HP，認為HP不太可能在IBD的發(fā)病機制中發(fā)揮作用[8]。

1.3 幽門螺桿菌為炎癥性腸病的致病因素

另有研究認為，HP可能作為感染因素參與IBD的發(fā)生。Streutker等對60 例IBD患者（33例UC、25 例CD及2 例不確定性結(jié)腸炎患者）和 29 例健康對照組人群行結(jié)腸鏡檢查和黏膜活檢，隨后從黏膜活檢標本中提取 DNA進行 PCR擴增及基因檢測，在5 例 UC 患者及1 例CD患者的腸黏膜活檢標本中提取到螺桿菌 DNA，而對照組均為陰性，并且基因測序與HP同源性，推測HP與 IBD 的致病有關(guān)[9]。關(guān)于CD兒童患者HP 感染率的研究也有類似發(fā)現(xiàn)。一項研究共納入 179 名兒童，包括102 例健康對照人群和77 例CD 患者，接受腸鏡檢查和腸道黏膜活檢，41.6%（32/77）的CD 患兒腸黏膜標本中檢測到螺桿菌科 DNA，顯著高于對照組的22.5%（23/102），提示 HP 可能參與 CD 的發(fā)生[10]。

盡管關(guān)于IBD與HP感染的相關(guān)性尚無定論，但目前關(guān)于HP和IBD之間關(guān)系的系統(tǒng)評價與Meta分析均提示HP感染與IBD之間存在負相關(guān)。Luther等Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IBD 患者 HP總感染率（27.1%）顯著低于對照組（40.9%），表明 HP感染對 IBD 發(fā)生發(fā)展起到一定的保護作用 [RR=0.64，95%CI（0.54，0.75）][11]。Casta?o-Rodríguez等Meta分析結(jié)果顯示，HP感染狀態(tài)與IBD呈顯著負相關(guān)[OR=0.43，95%CI（0.36，0.50）]，支持HP定植預防IBD發(fā)展的假設[12]。Shirzad-Aski等研究結(jié)果同樣支持HP在IBD中起到保護作用的論述[OR=0.45，95%CI（0.39，0.53），P≤ 0.001）][13]。

2 幽門螺桿菌感染與炎癥性腸病負相關(guān)的可能機制

2.1 藥物影響

IBD治療藥物對HP感染率的影響仍存在爭議。el-Omar等發(fā)現(xiàn)，正在接受柳氮磺吡啶治療的IBD患者HP抗體陽性率為10%，接受5-氨基水楊酸（5-ASA）的IBD患者HP抗體陽性率則高至45%，與對照組相仿，從而推測IBD患者的低HP感染率與柳氮磺吡啶用藥史相關(guān)[1]。然而，Piodi等研究則發(fā)現(xiàn)接受柳氮磺吡啶治療的IBD患者HP感染率顯著高于5-ASA治療組（65% vs.34%，P=0.017），認為可能對HP感染有保護作用的是5-ASA而不是柳氮磺吡啶[14]。而來自體外實驗的研究，未能發(fā)現(xiàn)柳氮磺嘧啶及其代謝產(chǎn)物對HP有任何直接的殺菌或抑菌作用[14]。

有研究認為IBD患者中HP感染率低可能歸因于既往長期使用抗生素治療[15]。韓國學者研究了糖皮質(zhì)激素、環(huán)丙沙星、甲硝唑、柳氮磺吡啶和5-ASA等不同治療藥物對 IBD 患者 HP 感染率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除抗生素外，其他藥物對HP的感染率影響不大[16]。Casta?o-Rodríguez 等 Meta分析結(jié)果顯示，HP和IBD之間的負相關(guān)性獨立于以前使用的5-ASA和糖皮質(zhì)激素，但抗生素使用可能會影響這種關(guān)聯(lián)的大小[12]。來自國內(nèi)的數(shù)據(jù)也顯示，與對照組相比，曾服用甲硝唑（22.3%vs. 46.2%）或喹諾酮類抗菌藥（19.1% vs. 39.1%）的IBD患者HP感染率顯著降低， 證實抗生素一定程度上可降低IBD患者的 HP感染率[17]。

2.2 幽門螺桿菌可誘導免疫耐受

目前多數(shù)研究認為HP可通過誘導免疫耐受起到對IBD的保護作用。動物實驗顯示，HP可誘導適應性免疫向免疫耐受的方向發(fā)展，而免疫耐受又可促進HP的持續(xù)性感染，同時還可抑制自身免疫反應和超敏T細胞反應，對調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Tregs）產(chǎn)生抑制作用[18-19]。研究表明，HP可通過TLR2信號傳導介導，與樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）相互作用，抑制DCs的激活，促進DCs向抗原耐受方向分化，進一步誘導幼稚T細胞向FOXp3+Tregs轉(zhuǎn)化，而Tregs細胞可遷移至遠處的淋巴組織，抑制初始Th0細胞向Th1和Th17的轉(zhuǎn)化，并能進一步維持DCs處于半成熟狀態(tài)，從而降低炎癥因子的釋放而抑制炎癥反應[20]。

Owyang等通過體內(nèi)外小鼠實驗模型證明，HP基因組可通過與黏膜DCs的相互作用介導免疫調(diào)節(jié)特性，從而下調(diào)炎癥反應的能力[21]。HP基因組DNA腔內(nèi)注射能夠下調(diào)DCs產(chǎn)生細胞因子IL-12和I型干擾素（IFN-1），從而改善急慢性結(jié)腸炎嚴重程度。另外，研究還發(fā)現(xiàn)HP基因組DNA對依賴TLR-4的脂多糖誘導DCs產(chǎn)生IL-12沒有影響[21]，表明HP基因組DNA的抑制作用僅限于感受細菌DNA的TLR-9信號通路，揭示了TLR-9介導的機制在IBD發(fā)病機制中的重要性。

2.3 幽門螺桿菌感染可局限炎癥反應

Higgins等用小鼠HP適應株（SS1）感染小鼠，發(fā)現(xiàn) HP可減輕鼠傷寒沙門菌感染所致的結(jié)腸炎癥反應，其機制可能為 HP通過抑制 Th17 的活性，導致傷寒沙門菌感染的小鼠腸系膜淋巴結(jié)組織中IL-10表達和活性增加，減輕炎癥反應[22]。提示HP可通過胃外的免疫調(diào)節(jié)機制抑制下消化道Th17對細菌性結(jié)腸炎的反應，印證了上消化道和下消化道之間存在免疫串擾。Enqler等探索實驗性HP感染及HP提取物對小鼠結(jié)腸炎模型的可能保護作用及其機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HP感染及HP 提取物均可減輕葡聚糖硫酸鈉誘導的結(jié)腸炎和T細胞轉(zhuǎn)移誘導的結(jié)腸炎的臨床和組織病理學特征[23]。這種保護作用歸因于黏蛋白 2（mucin 2，MUC2）的轉(zhuǎn)錄活化，進而形成MUC2黏液層來保護腸道上皮細胞；同時還可調(diào)節(jié)IL-18和NLRP3 炎癥體來減輕炎癥反應，進而阻止 IBD 炎癥的發(fā)展。

2.4 幽門螺桿菌感染與腸道微生物區(qū)系改變

近年的臨床前和臨床研究表明，HP感染不僅影響胃微生物區(qū)系和微環(huán)境的變化，而且慢性HP感染可能導致遠端腸道微生物區(qū)系發(fā)生明顯變化，降低了類桿菌的豐度，增加了Firmicum的豐度，并致短鏈脂肪酸產(chǎn)生阿克曼菌等細菌，上述因素均可降低IBD的易感性[24-25]。HP感染引起的胃酸分泌減少和高胃泌素血癥，被認為是導致大腸微生物區(qū)系變化的因素。推測HP誘導的腸道微生物區(qū)系的改變和根除，有助于誘導IBD的發(fā)病。應深入研究HP-腸道微生物區(qū)系代謝物軸，以進一步了解IBD發(fā)病機制。

3 根除幽門螺桿菌與免疫反應之間的相互作用

從目前的流行病學資料及臨床研究來看，HP感染可能與IBD發(fā)病呈負相關(guān)，但HP感染與IBD的因果關(guān)系仍不明確，抗HP治療是否影響IBD的發(fā)病及自然病程，目前研究有限。Lin等收集了79 181例IBD患者的8年隨訪數(shù)據(jù)，比較HP感染治療對自身免疫性疾病或IBD風險的影響，發(fā)現(xiàn)接受HP根除治療的消化性潰瘍患者發(fā)生自身免疫性疾病的風險顯著增加（調(diào)整后的OR=2.36，P＜0.001），包括IBD（調(diào)整后的OR=2.15，P＜0.001）[26]。來自德國的小樣本回顧性研究顯示，HP根除成功后隨訪1年的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)未明顯增加IBD的發(fā)病率[OR=0.43，95%CI（0.14，1.29），P=0.16]，但該研究認為仍不能排除HP根除是否會引發(fā)潛伏性IBD[27]。

盡管IBD發(fā)病率的增加可能與HP根除率平行，但仍不能確定是治療本身還是治療所產(chǎn)生的病原體的缺失對IBD的發(fā)展產(chǎn)生了致病影響。

4 結(jié)語

截止目前，流行病學和多數(shù)基礎及臨床研究均支持HP感染與IBD之間的負性關(guān)聯(lián)，但這種負相關(guān)性是源于藥物或環(huán)境等混雜因素，還是HP免疫調(diào)節(jié)特性所產(chǎn)生的保護作用所致，仍需進一步的研究。當下，迫切需要對根除HP治療后IBD的進展情況及發(fā)病機制進行前瞻性的多中心隊列研究。鑒于尚不能確定HP根除與IBD發(fā)病率的增加是否存在因果關(guān)系，故在臨床工作中需考慮到胃癌預防和引發(fā)IBD的風險，是否應該為IBD患者或IBD易感基因攜帶者常規(guī)根除HP仍然值得進一步討論。