陳如馨，陳萬志

330006 南昌，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 甲狀腺外科

橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis，CLT)，是一種有遺傳易感性的自身免疫性疾病，其組織學(xué)特點為淋巴細(xì)胞浸潤以及淋巴濾泡破壞[1]。當(dāng)甲狀腺細(xì)胞被病毒、細(xì)菌感染或碘等毒素?fù)p傷后，會暴露出隱藏的抗原表位，引起淋巴細(xì)胞擴增并分泌相應(yīng)的抗體，從而導(dǎo)致甲狀腺炎。根據(jù)美國癌癥協(xié)會2021年的最新統(tǒng)計[2]，甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌腫瘤，在女性易患癌癥中，其發(fā)病率排第5位、增長速度排第1位，這與人們生活習(xí)慣改變以及診斷技術(shù)不斷提高有關(guān)。1955年，Dailey[3]首次提出HT與甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer，PTC)之間存在密切聯(lián)系的觀點，自此，有關(guān)兩者間聯(lián)系的研究不斷涌現(xiàn)，其中的生物學(xué)機制也愈發(fā)清晰，但兩者之間是否有著真正的因果關(guān)系仍較難闡明。本文以現(xiàn)有研究為依據(jù)，從流行病學(xué)相關(guān)性、發(fā)病機制、臨床特征、預(yù)后及治療等不同角度闡述HT與PTC之間相關(guān)性的研究進展，為未來該領(lǐng)域的研究提供思路，同時為PTC合并HT的診治提供理論基礎(chǔ)。

1 流行病學(xué)相關(guān)性

臨床上，PTC與HT共存的現(xiàn)象較為常見[4]。關(guān)于PTC與HT相關(guān)性的流行病學(xué)研究較多，但由于各研究納入研究對象的方法不同，存在選擇偏倚，導(dǎo)致研究結(jié)果各不相同。Resende等[5]的Meta分析納入了研究對象均為甲狀腺切除術(shù)標(biāo)本的36項回顧性研究，共計64 628名患者，結(jié)果顯示PTC中HT的相對風(fēng)險(relative risk,RR)為2.36(95%CI:1.55～3.29,P<0.001)，HT中PTC的RR為1.40(95%CI:1.07～1.85,P= 0.016)，這說明HT和PTC關(guān)系密切，且患有HT的患者同時罹患PTC的概率是正常人的2.36倍。其他采用甲狀腺切除術(shù)標(biāo)本的研究也支持這一結(jié)論[6]。然而，在以細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(fine needle aspiration cytology, FNAC)標(biāo)本為研究對象的研究卻提示HT與PTC之間沒有顯著的關(guān)系[7]。產(chǎn)生這兩種截然不同的研究結(jié)果的原因在于研究對象的選取不同，由于許多HT患者并未進行手術(shù)治療，且進行甲狀腺切除術(shù)的患者往往存在可疑的頸部腫塊，故用手術(shù)切除后的標(biāo)本進行試驗的研究存在選擇偏倚[8]。但對于以FNAC標(biāo)本進行試驗的研究也存在偏倚，Uhliarova等[9]發(fā)現(xiàn)，與HT患者相比，未罹患HT的患者FNAC診斷惡性腫瘤的準(zhǔn)確性顯著更高(93%vs82%,P=0.031)，HT的存在會影響FNAC的結(jié)果。

近年來，許多新的研究都改良了試驗方案，致力于減少這兩種選擇偏倚。Paparodis等[10]的研究僅包括偶然發(fā)現(xiàn)的PTC患者的標(biāo)本，排除了所有因診斷為甲狀腺癌或提示惡性腫瘤而進行手術(shù)的患者，并得出了HT與偶發(fā)PTC之間顯著相關(guān)的結(jié)論。Jackson[11]的研究也得到了類似結(jié)果。此外，Graceffa[12]比較了PTC患者與良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者術(shù)后檢查出HT的概率，評估了術(shù)前診斷為HT的患者術(shù)后檢查出PTC的概率，結(jié)果均指向HT與PTC關(guān)系密切。雖然這些研究均解決了以往研究的偏倚問題，但是否存在另外的偏倚還有待商榷，而近年對HT患者進行長時間隨訪的前瞻性研究甚少，故無法得知HT患者發(fā)展成PTC的概率以及發(fā)展成PTC的平均年限?？偠灾F(xiàn)有的流行病學(xué)文獻能有力地證明兩者存在緊密聯(lián)系，但兩者的因果關(guān)系仍需參考其他方面的研究。

2 發(fā)病機制研究

2.1 BRAF V600E突變

BRAF V600E突變是PTC中最常見的基因異常，其與PTC患者死亡率和復(fù)發(fā)率的增加顯著相關(guān)，且與PTC的一些侵襲性特征有關(guān)[13]。然而，在PTC合并HT的情況下，相比于單純PTC，BRAF V600E的突變率顯著降低[14-16]。Dong等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在HT合并PTC中，BRAF突變是腫瘤多灶性的指標(biāo)，可能提示預(yù)后不良。這些研究結(jié)果提示HT和BRAF V600E突變對PTC形成和進展的作用是相互獨立的，發(fā)病機制是不同的。在臨床工作中，當(dāng)合并HT的PTC同時存在BRAF V600E突變時，更應(yīng)注意腫瘤的侵襲性和預(yù)后，應(yīng)考慮甲狀腺全切。

2.2 RET/PTC重排

RET/PTC重排可以觸發(fā)MAPK信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地增殖[18]。1987年，F(xiàn)usco等[19]從PTC組織和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)上提取的DNA中發(fā)現(xiàn)了一種染色體改變(即RET酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域與CCD6的5’末端區(qū)域融合)，并將這種改變命名為RET/PTC1重排，隨后其他研究又發(fā)現(xiàn)了RET/PTC3重排(RET酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域與NCOA4融合)，其與RET/PTC1都是PTC中最常見的RET/PTC重排方式[20]。

此外，大多數(shù)HT中也存在RET/PTC重排[21]，研究發(fā)現(xiàn)存在RET/PTC重排的轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生HT和PTC的概率均增大[22]。Felicetti等[23]發(fā)現(xiàn)，RET/PTC重排能夠刺激各種細(xì)胞因子以及趨化因子的表達，從而引起慢性炎癥或腫瘤的發(fā)生，同時，炎癥和趨化因子等的存在也有利于發(fā)生RET/PTC重排。由此可知，RET/PTC重排在可能是HT和PTC的共同發(fā)病機制之一，并參與慢性甲狀腺炎向癌癥進展的過程。

2.3 PI3K/AKT信號通路過度激活

PI3K/AKT信號通路也在人類腫瘤的發(fā)生中起著重要作用[24]，部分PTC組織中也廣泛存在該信號通路的異常[25]。若通路中的PI3K、Akt、PTEN等重要基因發(fā)生改變，則可引起通路的過度激活，從而誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生[26]。Koundouros等[27]對一組甲狀腺切除術(shù)標(biāo)本進行了免疫組織化學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)，通路中的p-Akt、Akt1和Akt2在HT、HT合并PTC以及單純PTC組織中均可見高表達，而這些標(biāo)志物在正常的甲狀腺濾泡組織中未見表達。另外，該通路中的腫瘤抑制因子PTEN在PTC組織和HT合并PTC的組織中無表達或較少表達，而在正常組織和HT組織中高表達。該試驗的研究結(jié)果提示了PI3K/AKT信號通路在這兩種密切相關(guān)的疾病中可能起著重要作用，但繼此研究后，并沒有更多探討PI3K/AKT在HT和PTC間的作用的研究出現(xiàn)，PI3K/AKT信號通路是否真的在HT與PTC之間起著重要作用還需要遠(yuǎn)期更多的研究進行證實。

2.4 轉(zhuǎn)錄因子NF-kB活性增加

核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)是一種轉(zhuǎn)錄因子，參與免疫應(yīng)答、增殖和分化、細(xì)胞存活有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。在甲狀腺中，NF-κB的活性增加在自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)和甲狀腺癌均存在[28]。甲狀腺細(xì)胞受損傷或感染某些病原體后，能夠誘導(dǎo)分泌趨化因子和細(xì)胞因子，從而引起NF-κB的激活，NF-κB異二聚體以激素調(diào)節(jié)的方式與組織相容性復(fù)合體I類分子(major histocompatibility complex classⅠ,MHC-Ⅰ)相結(jié)合，引起甲狀腺自身免疫[21]。此外，NF-κB也參與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展，可以促進細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子以及其他構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的分子產(chǎn)生，同時也能增加抗凋亡因子如BCL2以及促有絲分裂因子如c-MYC和細(xì)胞周期蛋白D1的表達[29]。通過這些不難猜測，NF-κB或許是HT和PTC共同的發(fā)病機制之一，且在活性增加的NF-κB持續(xù)刺激下，已患HT患者存在并發(fā)PTC的趨勢。

2.5 血清促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)的刺激

血清TSH濃度升高甚至在正常范圍內(nèi)偏高已被證實是PTC的危險因素[30]，而HT患者的血清TSH由于甲狀腺細(xì)胞被破壞而升高，故以往許多研究認(rèn)為，長時間高水平的TSH刺激可以促進HT向PTC發(fā)展[11,31]。然而，最近的一項研究中，Paparodis等[32]發(fā)現(xiàn)，不存在AITD時，PTC和TSH之間有著強烈的、具有統(tǒng)計學(xué)意義的線性關(guān)聯(lián)，而存在AITD時，PTC和TSH之間的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義。故其認(rèn)為在甲狀腺沒有自身免疫情況時，TSH濃度升高是腫瘤發(fā)生的危險因素，但是在已有HT等甲狀腺自身免疫的情況下，TSH濃度升高并不是促進PTC發(fā)生的原因，這向以往的觀點提出了質(zhì)疑。然而血清TSH值具有顯著的日變化，幾乎所有的研究都是使用單一的血清TSH測量值，Paparodis的這項研究也是如此，這導(dǎo)致研究存在偏倚，所以TSH濃度升高是否為HT向PTC發(fā)展的危險因素還需要更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼硖剿鳌?/p>

2.6 免疫學(xué)聯(lián)系

癌癥與自身免疫性疾病之間有著一定的關(guān)系[21]，癌癥的發(fā)生可能與自身免疫性疾病的長期免疫刺激有關(guān)，而癌癥的存在也可能導(dǎo)致自身免疫如副腫瘤相關(guān)性風(fēng)濕綜合征的發(fā)生。近幾年，甲狀腺自身免疫與癌癥之間的免疫學(xué)研究成為熱點，許多研究人員對此進行了深入研究并取得了較大進展。Liu等[33]研究通過對甲狀腺抗體的分層分析發(fā)現(xiàn)，患甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)的風(fēng)險與血清TPOAb陽性(OR=1.58,P=0.001)和TgAb陽性(OR=2.35,P<0.001)顯著相關(guān)。此外，合并HT的PTC組織中存在大量的淋巴細(xì)胞浸潤，然而在沒有合并HT的PTC中，臨床上也較良性甲狀腺疾病更容易檢測到甲狀腺組織或病灶周圍組織中存在淋巴細(xì)胞浸潤[34]。這些現(xiàn)象均說明PTC與甲狀腺自身免疫之間存在著緊密的聯(lián)系。

HT和PTC的甲狀腺組織中均存在樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)浸潤[35-36]。在PTC中，未成熟DC常位于PTC結(jié)節(jié)內(nèi)，而成熟DC則位于腫瘤周圍，在甲狀腺炎患者中，未成熟DC存在于甲狀腺濾泡周圍，成熟DC位于結(jié)締組織中，兩者DC分布模式類似[23]。DC有兩種亞型，漿細(xì)胞樣DC可以刺激干擾素的生成并調(diào)節(jié)T細(xì)胞的生成和功能從而誘導(dǎo)甲狀腺炎的發(fā)生，髓樣DC可以促進T輔助細(xì)胞的功能并誘導(dǎo)不同細(xì)胞因子的分泌從而促進腫瘤微環(huán)境的形成。DC的作用和浸潤模式表明其或許是聯(lián)系HT和PTC發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞之一。

Th1-趨化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11及CXCR3受體在甲狀腺自身免疫性疾病中升高[37-38]。在HT中，Th1淋巴細(xì)胞增加干擾素-γ、腫瘤壞死因子-β的產(chǎn)生從而誘導(dǎo)釋放CXCL10，產(chǎn)生較強的免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致組織實質(zhì)損害和功能損害。然而，在PTC中，CXCR3A也被上調(diào)，CXCL10 mRNA水平也增加[39]，CXCR3A-CXCL10途徑在癌癥發(fā)展中同樣起著關(guān)鍵作用，可以刺激癌癥的增殖和侵襲[40-41]，這支持了HT中的長期的免疫反應(yīng)、炎癥浸潤是PTC的危險因素的假設(shè)，可以猜想CXCL10表達的增加可以促進HT向PTC發(fā)展(圖1)。

圖1 橋本氏甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌：免疫學(xué)聯(lián)系

此外還有許多細(xì)胞因子、趨化因子、免疫細(xì)胞等在HT和PTC的表達中有著緊密聯(lián)系，它們一起構(gòu)成復(fù)雜的甲狀腺免疫微環(huán)境，各自在疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中承擔(dān)著重要的作用。在臨床上，這些相關(guān)免疫反應(yīng)可以作為臨床診斷和免疫治療的靶點，這方面的免疫學(xué)研究可以為臨床診治HT合并PTC提供理論指導(dǎo)。

2.7 其他

除了上文中描述的各種聯(lián)系和機制，還有許多其他的因素聯(lián)系著HT與PTC，如氧化應(yīng)激、碘的毒性、環(huán)境因素、汞的毒性等[42]。HT中大量炎性細(xì)胞浸潤導(dǎo)致廣泛的氧化應(yīng)激，活性氧物種會破壞遺傳物質(zhì)，若關(guān)鍵的基因損傷得不到修復(fù)，則會引起惡性腫瘤的發(fā)生[43]。Ma等[34]對PTC中的鈉碘轉(zhuǎn)運蛋白(Na+/I-symporter,NIS)、血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)進行研究發(fā)現(xiàn)，合并與未合并HT的PTC中NIS mRNA表達均降低，且合并HT的PTC中NIS mRNA的降低更為顯著；合并與未合并HT的PTC中VEGF-A表達均明顯高于正常組織，且合并HT的組中VEGF-A升高更為顯著。這表明HT或許可抑制碘的攝取，引起NIS的降低并刺激VEGF-A的分泌，從而刺激甲狀腺組織癌變。此外，有研究[44]發(fā)現(xiàn)p63在78.8%的HT和81.8%的PTC中呈局灶性弱陽性表達，在甲狀腺實體細(xì)胞巢(solid cell nests,SCN)中呈強陽性表達，而在其他甲狀腺疾病中少見。SCN是內(nèi)胚層起源的胚胎殘余物，其具有與PTC相似的病理學(xué)特征并且表達部分與PTC有關(guān)的分子標(biāo)志物，Burstein等[45]對此進一步提出了部分HT和PTC可能都起源于未分化的p63陽性胚胎殘余物的假設(shè)。

HT與PTC之間的發(fā)病機制聯(lián)系千絲萬縷，從基因聯(lián)系、內(nèi)分泌聯(lián)系、免疫學(xué)聯(lián)系等各個方面都能夠找到兩者之間的發(fā)病機制關(guān)聯(lián)。各發(fā)病機制間相互聯(lián)系，共同影響著甲狀腺組織，促使在長期HT環(huán)境炎癥刺激下的甲狀腺組織緩慢發(fā)展成PTC，其中具體發(fā)病過程較難闡述清晰。在這一方面，希望未來能有更多深入的研究闡明HT合并PTC的發(fā)病機制，為未來HT合并PTC的預(yù)防與治療提供更多新的思路。

3 臨床特征

3.1 性別及年齡

Marotta等[46]的一項多中心回顧性的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在PTC患者中，合并了HT的患者中女性占比顯著高于未合并HT的患者(P<0.001，OR=4.51，95%CI:2.03～10.02)，Liang等[6]的研究也支持這一結(jié)果，這說明，在PTC患者中，女性性別與同時并發(fā)HT有關(guān)。此外，Zhang等[47]的研究發(fā)現(xiàn)，與女性HT患者相比，男性HT患者發(fā)生PTC的概率顯著更高(28.3%vs44.3%，P<0.05),這表明若男性患有HT，將可能比同樣患有HT的女性更易罹患PTC，臨床上患有HT的男性需要更加警惕發(fā)展為PTC的風(fēng)險[48]。

在年齡方面，年輕是HT患者罹患PTC的危險因素[33]。雖然在兒童和青少年患者中，已證實兒童和青少年的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性率比成人高[49]，但是關(guān)于在HT背景下的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性率，各研究的觀點存在爭議。Won等[50]回顧性分析了89例兒童和青少年HT患者發(fā)現(xiàn)，患有HT的兒童和青少年的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為22.4%，這些結(jié)節(jié)中的惡性率為35%，高于通常報告的兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的26%的惡性率。這表明在兒童中，HT的存在可能會使甲狀腺癌的風(fēng)險增加。然而，Keskin等[51]的研究與Won的研究有著不同的結(jié)果，其研究中HT患兒甲狀腺結(jié)節(jié)率為13%，且這些結(jié)節(jié)中的惡性率為5.1%，遠(yuǎn)低于26%。Radetti等[52]的一項隨訪12年的回顧性研究結(jié)果與Keskin的相似，并認(rèn)為在兒童和青少年中，HT的存在是甲狀腺結(jié)節(jié)的危險因素而非甲狀腺癌的危險因素。這些研究結(jié)果的不同可能是由于地域差異導(dǎo)致種族和環(huán)境的不同。總而言之，在兒童與青少年中，關(guān)于HT與PTC之間關(guān)系存在爭議，希望未來有更多大樣本量、隨訪時間長的前瞻性研究來闡明在兒童與青少年中兩者間的關(guān)系。

3.2 超聲、FNAC及病理特點

Peng等[53]的一項研究描述了HT患者在各種超聲影像中的超聲特征。單因素分析表明，與HT合并良性甲狀腺結(jié)節(jié)相比，HT合并PTC的結(jié)節(jié)更高、更寬，邊緣不明確，存在微鈣化，周圍血管狹窄，剛度相對較高，剪切波速度更高，增強不足，術(shù)前常規(guī)超聲、聲脈沖輻射力彈性成像和造影增強超聲的峰值強度指數(shù)<1，曲線下面積<1等。多變量分析顯示，不明確邊緣，微鈣化和峰值強度指數(shù)<1是HT背景下PTC區(qū)別于良性甲狀腺結(jié)節(jié)的獨立特征(均P<0.05)。這些超聲特征可以為臨床上鑒別HT背景下PTC與良性甲狀腺結(jié)節(jié)提供理論指導(dǎo)。一些研究報道[15,54-55]，與單純PTC相比，HT合并PTC患者的腫瘤體積更小、包膜浸潤更少、甲狀腺外侵犯率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低這些研究結(jié)果均表明，HT的存在對PTC的超聲、FNAC及組織病理學(xué)結(jié)果存在顯著影響。

4 預(yù)后與治療

4.1 HT對PTC預(yù)后的影響

近幾年許多研究報道的PTC合并HT時的影像學(xué)特征說明HT的存在使PTC的侵襲性降低。此外，患有HT的PTC中BRAF V600E的突變率顯著降低[14-16]，而BRAF V600E突變的存在與PTC的不良預(yù)后相關(guān)，這提示了HT合并PTC的預(yù)后比單純PTC更好。一些研究發(fā)現(xiàn)[4, 56]，相比于單純PTC患者，合并HT的PTC患者的TNM分期早期化、無病生存期顯著更長，腫瘤復(fù)發(fā)率也顯著更低。這表明了合并HT與更好的臨床結(jié)果相關(guān)，其在臨床上可以用來預(yù)測PTC患者的預(yù)后。

Zeng等[57]總結(jié)分析了HT合并PTC預(yù)后較好的可能原因：1)HT患者的自身免疫反應(yīng)中存在甲狀腺特異性抗原，破壞表達該種抗原的甲狀腺癌細(xì)胞；2)HT合并PTC較單純PTC和單純HT存在更多的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，免疫應(yīng)答產(chǎn)生的IL-1可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；3)HT患者甲狀腺濾泡細(xì)胞中的Fas和Fas配體刺激細(xì)胞凋亡，參與腫瘤細(xì)胞的破壞；4)淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞、巨細(xì)胞和Th17細(xì)胞等細(xì)胞的浸潤與HT合并PTC的預(yù)后良好有關(guān)。此外，根據(jù)近幾年的新進展，筆者總結(jié)了其他原因：1)IL-2在HT合并PTC組織中表達上調(diào)，IL-2可以上調(diào)HLA-I的表達，增強抗腫瘤T細(xì)胞的免疫[58]；2)Tregs細(xì)胞通過減少IL-10的分泌在并發(fā)PTC和HT中起調(diào)節(jié)作用，合并HT的PTC患者的Tregs細(xì)胞顯著減少，引起IL-10的分泌增多[59]，而IL-10可以增加MHC-Ⅰ類分子的表達，增強PTC的抗原性[60]。

4.2 HT合并PTC的治療

臨床上治療HT合并PTC主要以腫瘤治療為主，包括手術(shù)治療、術(shù)后131I治療、術(shù)后TSH抑制治療以及分子靶向治療等，需根據(jù)腫瘤的分期來選擇治療方法。關(guān)于HT合并PTC的外科手術(shù)切除范圍以及淋巴結(jié)清掃范圍目前存在一些爭議。關(guān)于甲狀腺切除范圍，Zeng等[57]以及國內(nèi)外許多學(xué)者認(rèn)為HT合并PTC的患者手術(shù)策略應(yīng)為全甲狀腺切除術(shù)，因為這樣的手術(shù)策略可以降低癌癥復(fù)發(fā)率、減少發(fā)生二次手術(shù)的風(fēng)險，且若部分甲狀腺葉切除后殘留腺體癌癥復(fù)發(fā)，將加大二次手術(shù)的難度。但也有其他學(xué)者支持在某些情況下采取部分甲狀腺葉切除，HT炎性浸潤往往使手術(shù)難度增加，此時手術(shù)范圍過大則更易發(fā)生并發(fā)癥。孫輝等[61]認(rèn)為在術(shù)前確診僅單側(cè)葉單發(fā)PTMC且無高危因素的患者可采取患側(cè)腺葉及峽部切除，其他情況應(yīng)行全腺體切除。

關(guān)于淋巴結(jié)清掃范圍，是否行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)(central lymph node,CLN)清掃一直是甲狀腺外科領(lǐng)域爭論不休的話題。由于HT患者常伴有頸部淋巴結(jié)腫大，一些學(xué)者[61-62]支持常規(guī)CLN清掃，并且對術(shù)前有足夠證據(jù)確定有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，但不可否認(rèn)的是，這種方案存在過度治療的趨勢。如何預(yù)測HT合并PTC患者是否存在CLN轉(zhuǎn)移、術(shù)前區(qū)分頸部增生性和惡性淋巴結(jié)是制定手術(shù)治療方案的關(guān)鍵。最近，Min等[63]研究發(fā)現(xiàn)，較低的腫瘤位置、高TgAb水平、不規(guī)則淋巴結(jié)邊緣和CLN的微鈣化是HT合并PTC患者CLN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素；與此同時，Min構(gòu)建了列線圖對HT合并PTC患者的CLN轉(zhuǎn)移進行術(shù)前預(yù)測，并取得了滿意的成效。在臨床工作中，外科醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的臨床特征、超聲特征、病理分型等多方面評估以選擇合適的手術(shù)范圍和淋巴結(jié)清掃方案，Zhang等[64]提出的模型或許可以推廣應(yīng)用于臨床，但目前仍需更多的試驗來評估該模型的可行性。除此之外，近年來，超聲引導(dǎo)消融治療(ultrasound-guided radiofrequency ablation,RFA)也得到了較好的發(fā)展，一些在PTMC患者以及合并HT的PTMC患者中應(yīng)用RFA的研究均取得了較好的療效，這提示合并HT的低風(fēng)險PTMC患者可以考慮RFA治療。除此之外，由于Th17/Treg細(xì)胞在HT和PTC中均起著重要作用，可以考慮移植間充質(zhì)干細(xì)胞來進行治療[65]，以防止HT合并PTMC進一步進展成PTC，但該治療方法還在動物實驗階段，還需要進一步研究。

隨著關(guān)于HT合并PTC的腫瘤免疫學(xué)研究的發(fā)展，HT與PTC的部分免疫學(xué)機制被闡明，這為治療PTC、改善患者預(yù)后提供了新的方向。Hu等[58]發(fā)現(xiàn)了IL-2在HT合并PTC中的保護作用，IL-10[59]以及IL-17[57]等細(xì)胞因子也有著相似的作用，可以考慮將這些細(xì)胞因子應(yīng)用于PTC的免疫治療中，這可能是一種很有前途的免疫治療方法。然而關(guān)于PTC的免疫治療研究目前較少，如何選擇免疫治療方法以及免疫治療的時間點和用量以及其中更詳細(xì)的機制還需要更深入的探索。

5 總結(jié)與展望

HT與PTC共同存在的情況較常見，這兩者之間存在許多共同的發(fā)病機制如RET/PTC重排、PI3K/AKT信號通路的過度激活、NF-kB活性增加等。在免疫學(xué)方面，患有HT的甲狀腺在長期炎癥浸潤的刺激下，經(jīng)過復(fù)雜的免疫學(xué)機制也可能會導(dǎo)致PTC的發(fā)生。此外，氧化應(yīng)激、TSH以及環(huán)境因素等也在HT合并PTC的發(fā)病中起到一定的作用。HT合并PTC在女性、年輕人中更為常見，且其相較于單純PTC往往存在侵襲性更低的超聲特征、FNAB及組織病理學(xué)特征，有著更好的預(yù)后。近年對于HT合并PTC的免疫學(xué)研究較為熱門，部分研究在HT合并PTC的免疫機制基礎(chǔ)上提出了各類免疫治療的猜想。目前關(guān)于HT與PTC之間的關(guān)系以及HT合并PTC的機制、治療等方面仍存在著許多爭議點，許多復(fù)雜的機制仍未闡明，相信未來隨著研究的進一步深入，將探索清楚HT與PTC之間的聯(lián)系，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)更多有效的藥物，以增強臨床治療HT合并PTC的療效、改善患者的預(yù)后。

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