趙書藝，韓祥東，趙小潔，祁 軍，徐永浩，張齊明，勾洋梅，劉 曉

（蘭州蘭生血液制品有限公司，蘭州 730046）

0 引言

注射用水在生物制藥的生產(chǎn)、配制過程中有多種用途，是最常見的原料[1]。有多種方法可以制備注射用水，其中熱壓式蒸餾法和多效蒸餾法是生產(chǎn)注射用水最常用的2種方法[2]。多效蒸餾法的主要過程是原料水首先進入冷凝器和初級蒸餾冷卻器，再進入第一效蒸發(fā)器后產(chǎn)生蒸汽，生成的蒸汽通過氣液分離器去除蒸汽中的帶雜質(zhì)的水，在第一效蒸餾中產(chǎn)生的純蒸汽傳遞到第二效中，用于在較低壓力和溫度下產(chǎn)生第二效蒸餾的蒸汽。如此不斷重復(fù)，直至最后一效以及前面各效產(chǎn)生的蒸汽冷凝成注射用水。熱壓式蒸餾法的主要過程是原料水在排管中沸騰，生成的蒸汽通過氣液分離器去除蒸汽中的雜質(zhì)，純蒸汽進入壓縮機從而產(chǎn)生更高的飽和壓力，壓縮產(chǎn)生的具有更高壓力的蒸汽被排放到管外的蒸發(fā)器中進行冷凝并釋放其潛熱至管內(nèi)的沸水中，蒸汽在管外凝結(jié)成注射用水[3]。本文對熱壓式蒸餾水機和多效蒸餾水機制備的注射用水進行連續(xù)檢測，以確保制備的注射用水符合制藥用水要求。

1 材料和方法

1.1 注射用水的制備設(shè)備

本研究分別采用吉林華通制藥設(shè)備有限公司生產(chǎn)的LD3000/6S多效蒸餾水機和楚天華通醫(yī)藥設(shè)備有限公司生產(chǎn)的VCS12000/H熱壓式蒸餾水機制備注射用水，均以純化水為原料水。

LD3000/6S多效蒸餾水機（如圖1所示）利用列管降膜蒸發(fā)原理，受各效蒸發(fā)器不同壓力的驅(qū)動，第一效產(chǎn)生的純蒸汽可作為下一效的加熱蒸汽，以此類推，經(jīng)過多效的換熱蒸發(fā)，原料水被充分汽化，各效產(chǎn)生的純蒸汽則在換熱過程中被冷凝成注射用水[4-5]，生產(chǎn)能力是6 t/h。

圖1 LD3000/6S多效蒸餾水機示意圖

VCS12000/H熱壓式蒸餾水機（如圖2所示）利用高能效蒸汽壓縮機壓縮，經(jīng)多級分離產(chǎn)生純蒸汽，通過壓縮機把電能轉(zhuǎn)換成熱能，提高二次蒸汽的熱焓，并使其繼續(xù)進入蒸發(fā)器進行汽水換熱，可最大限度地降低外部工業(yè)蒸汽的消耗，依靠蒸汽機械再壓縮技術(shù)實現(xiàn)低成本制備注射用水[5]，生產(chǎn)能力是8~12 t/h。相比多效蒸餾水機，熱壓式蒸餾水機具有節(jié)約能耗、產(chǎn)水量大等特點[6-7]。

圖2 VCS12000/H熱壓式蒸餾水機示意圖

1.2 方法

1.2.1 檢測方法

對本公司2019年1—7月采用多效蒸餾水機生產(chǎn)的注射用水和2019年9月至2020年3月采用熱壓式蒸餾水機生產(chǎn)的注射用水的質(zhì)量進行比較。取樣點分為熱壓式蒸餾水機和多效蒸餾水機的總出水口和總回水口4個點，取樣頻次為每周取樣1次，共取樣28周。檢測指標包括性狀、pH值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機碳、不揮發(fā)物、重金屬、細菌內(nèi)毒素和微生物限度。

1.2.2 評價標準

注射用水質(zhì)量指標應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》（2020年版）（以下簡稱《中國藥典》）的相關(guān)要求[8-9]。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)為多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總出水口和總回水口各28個注射用水的樣品檢測結(jié)果，采用OriginPro 9.0繪圖，采用Excel 2013軟件進行統(tǒng)計，并對數(shù)據(jù)進行單因素方差分析，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機注射用水總出水口和總回水口的質(zhì)量指標，包括性狀、pH值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機碳、不揮發(fā)物、重金屬、細菌內(nèi)毒素和微生物限度均符合《中國藥典》的相關(guān)要求。

2.1 注射用水的pH值檢測結(jié)果

多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機生產(chǎn)的注射用水的pH值范圍均為5.9~6.4，無顯著性差異（P＞0.05），均符合《中國藥典》標準（見表1），監(jiān)測數(shù)據(jù)總體趨勢平穩(wěn)（如圖3、4所示）。

圖3 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總出水口注射用水的pH值比較

表1 2種設(shè)備制備的注射用水的pH值指標結(jié)果

2.2 注射用水的電導(dǎo)率檢測結(jié)果

多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機生產(chǎn)的注射用水的電導(dǎo)率范圍分別是0.5~0.7μS/cm和0.4~0.7μS/cm（測定溫度為25℃），熱壓式蒸餾水機出水口注射用水的電導(dǎo)率顯著低于多效蒸餾水機的電導(dǎo)率（P<0.05），多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總回水口注射用水的電導(dǎo)率無顯著性差異（P＞0.05），均符合《中國藥典》標準（見表2），監(jiān)測數(shù)據(jù)總體趨勢平穩(wěn)（如圖5、6所示）。眾所周知，電導(dǎo)率是表征物體導(dǎo)電能力的物理量，水的電導(dǎo)率與水的純度呈負相關(guān)。因此，熱壓式蒸餾水機相比多效蒸餾水機制備的注射用水質(zhì)量更好。

圖5 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總出水口注射用水的電導(dǎo)率比較

表2 2種設(shè)備制備的注射用水的電導(dǎo)率指標結(jié)果

圖4 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總回水口注射用水的pH值比較

2.3 注射用水的總有機碳檢測結(jié)果

多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機生產(chǎn)的注射用水的總有機碳的范圍分別為0.06~0.14 mg/L和0.06~0.13 mg/L，無顯著性差異（P＞0.05），均符合《中國藥典》標準（見表3）?？傆袡C碳監(jiān)測數(shù)據(jù)為離線檢測，總體趨勢平穩(wěn)（如圖7、8所示）。

圖7 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總出水口注射用水的總有機碳比較

表3 2種設(shè)備制備的注射用水的總有機碳指標結(jié)果

圖6 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總回水口注射用水的電導(dǎo)率比較

2.4 注射用水的微生物限度檢測結(jié)果

多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總出水口和總回水口注射用水的需氧菌總數(shù)均為0（遠低于10 cfu/100 mL），無顯著性差異（P＞0.05），表明2種設(shè)備制備的注射用水微生物限度均符合《中國藥典》標準（見表4，如圖9、10所示）。

圖9 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總出水口注射用水的微生物限度比較

表4 2種設(shè)備制備的注射用水的微生物限度指標結(jié)果

3 討論

中國、美國、歐盟、日本制備注射用水的方法主要有蒸餾法和反滲透（reverse osmosis，RO）法，其中，蒸餾法是國內(nèi)外公認的首選方法[10]。隨著注射用水制備設(shè)備的發(fā)展，從塔式蒸餾器到多效蒸餾器再到氣壓式蒸餾器（也稱熱壓式蒸餾水機），制備的注射用水質(zhì)量逐步提升，設(shè)備能耗逐步降低[6，11]。第一代蒸餾水機——塔式蒸餾水機，因能耗高、生產(chǎn)技術(shù)落后、制備注射用水的質(zhì)量低，已被具有生產(chǎn)技術(shù)先進、操作便捷、噪聲低、運行穩(wěn)定等優(yōu)點的多效蒸餾水機和具有耗能低、產(chǎn)量高等優(yōu)點的熱壓式蒸餾水機取代[12]。

多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機比較見表5[10，12]。多效蒸餾水機的優(yōu)勢是采用傳統(tǒng)方法，可靠性高，但能耗較高。熱壓式蒸餾水機的優(yōu)勢是開機運行所需的蒸汽壓力低，能滿足工業(yè)蒸汽緊張時的生產(chǎn)需求；原料水的電導(dǎo)率要求低；出水溫度較低，能滿足中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（good manufacturing practice，GMP）中的注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)的要求，也能防止紅銹的滋生；產(chǎn)水量大，且濃水排放量較低，更節(jié)水。熱壓式蒸餾水機僅用11~16 kJ的壓縮功來回收釋放蒸汽中所含的約1 056 kJ的潛熱。另外，熱壓式蒸餾水機中的熱交換器也有利于減少系統(tǒng)的能量消耗[13]，因此，熱壓式蒸餾水機的最大優(yōu)勢是在制水過程中熱效率較高。熱壓式蒸餾水機的核心是壓縮機，雖然經(jīng)過50 a的發(fā)展，提高了壓縮機的可靠性，減少了壓縮機的噪聲和能耗，但其仍有一定的改造空間[6]。

表5 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機比較

圖8 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總回水口注射用水的總有機碳比較

圖10 多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機總回水口注射用水的微生物限度比較

無論是多效蒸餾水機還是熱壓式蒸餾水機，在制備注射用水用于生物制藥生產(chǎn)時，都要進行持續(xù)的檢測，以確保其符合質(zhì)量指標。因此，需要根據(jù)《中國藥典》評估各種質(zhì)量參數(shù)，如pH值、電導(dǎo)率、總有機碳、微生物限度、細菌內(nèi)毒素和硝酸鹽等，特別是反映注射用水質(zhì)量的關(guān)鍵指標：電導(dǎo)率、總有機碳、微生物限度和細菌內(nèi)毒素[12]。在制藥工業(yè)中，注射用水制水設(shè)備能穩(wěn)定運行，制備的注射用水符合《中國藥典》要求，是生物制藥行業(yè)注射用水制備設(shè)備選用的要求[14]。本文采用的多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機運行穩(wěn)定，連續(xù)監(jiān)測的28周注射用水的質(zhì)量均符合《中國藥典》標準[9]。多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機制備的注射用水，pH值范圍為5.9~6.4，總有機碳范圍為0.06~0.14，微生物限度值均為0，符合并遠低于《中國藥典》標準[9]，且均無顯著性差異。而熱壓式蒸餾水機制備的注射用水的電導(dǎo)率顯著低于多效蒸餾水機，其他指標包括性狀、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、不揮發(fā)物、重金屬和細菌內(nèi)毒素均符合《中國藥典》標準。這表明多效蒸餾水機和熱壓式蒸餾水機均能制備符合要求的注射用水，并且熱壓式蒸餾水機制備的注射用水純度更高、質(zhì)量更好。另外，熱壓式蒸餾水機具有節(jié)約能源并降低成本的優(yōu)勢。目前，熱壓式蒸餾水機制備的注射用水監(jiān)測結(jié)果的相關(guān)文獻較少，本文提供了熱壓式蒸餾水機用于制備注射用水的示例，并證明熱壓式蒸餾水機應(yīng)用于生物技術(shù)制藥中的可靠性。

本研究尚未對熱壓式蒸餾水機制備的注射用水進行日常監(jiān)控，不足以評估季節(jié)變化對水質(zhì)的影響。在季節(jié)更替方面，熱壓式蒸餾水機制備的注射用水質(zhì)量情況仍待進一步研究。