位亞利，孫珵珵，王曉春

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 保定 071000)

乳腺癌占女性惡性腫瘤的首位。據(jù)2020年全球癌癥中心數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球乳腺癌新發(fā)病人數(shù)高達(dá)226萬例，超過了肺癌，位居榜首[1]。盡管如今對乳腺癌分子分型的理解越來越深入，提供了更加精準(zhǔn)的個(gè)體化治療來延長患者的生存期，但是仍然有許多患者沒有從中獲益，尤其是對于預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移依舊沒有行之有效的辦法。三陰性乳腺癌是最具挑戰(zhàn)性的乳腺癌亞型，該型乳腺癌缺乏雌激素受體、孕激素受體、HER2作為治療靶點(diǎn)，容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致預(yù)后較差[2-3]。因此在乳腺癌的預(yù)防和治療中需要探索其侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制，將研究結(jié)果更好地應(yīng)用于臨床。

1 血管擬態(tài)的生物學(xué)特性

腫瘤血管和腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和侵襲等有著密切的關(guān)系。研究表明，當(dāng)實(shí)體腫瘤直徑<2 mm時(shí)，可以通過擴(kuò)散獲得氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。然而，一旦超過這個(gè)體積，實(shí)體腫瘤的中心就不能單純通過擴(kuò)散獲得足夠的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，這一區(qū)域的腫瘤細(xì)胞就會暴露在缺氧的微環(huán)境中[4-5]。為了滿足腫瘤不斷增殖的需要，腫瘤細(xì)胞在缺氧的影響下會發(fā)生適應(yīng)性改變，從而向惡性程度更高的方向演變。相關(guān)研究表明，隨著腫瘤的不斷生長，腫瘤需要新的血管運(yùn)輸氧氣和營養(yǎng)[6]。近年來，對于腫瘤血管的研究不斷深入，揭示了傳統(tǒng)的腫瘤血管的生成途徑[7]?；谶@一研究方向，許多靶向藥物已經(jīng)投入到臨床使用，但效果并不理想。因此一些研究人員指出，抑制經(jīng)典途徑可能激活了其他血管生成的過程[8]。血管擬態(tài)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種存在于多種惡性腫瘤的血管生成模式，該發(fā)現(xiàn)為臨床腫瘤治療提供了新的策略。血管擬態(tài)是內(nèi)皮血管形成的前體，最早于1999年由Maniotis等[9]在研究人眼葡萄膜黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)的一種不依賴于內(nèi)皮細(xì)胞僅由腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)相互作用的腫瘤微環(huán)境模式，這種網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)目前通過過碘酸-雪夫氏染色陽性和CD31、CD34等多種內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物染色為陰性來鑒定。隨后，在其他腫瘤中相繼報(bào)道了血管擬態(tài)，例如乳腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和膽囊癌等[10-14]。由于血管擬態(tài)中的微血管壁只有單層腫瘤細(xì)胞而沒有內(nèi)皮細(xì)胞作為屏障，當(dāng)腫瘤細(xì)胞釋放蛋白酶以溶解ECM之后，它們就會直接暴露在血液中，這樣就促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。由此推測正是由于血管擬態(tài)的出現(xiàn)導(dǎo)致許多抗血管藥物出現(xiàn)耐藥性，因此將抗血管生成與抑制血管擬態(tài)2種治療相結(jié)合可以最大程度抑制腫瘤血管化，從而降低癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的概率。

2 血管擬態(tài)的發(fā)生機(jī)制

2.1 血管擬態(tài)的分子機(jī)理

相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)血管擬態(tài)的幾個(gè)因素，其中，包括缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)、上皮鈣粘著蛋白(epithelial-cadherin, E-cadherin)、層粘連蛋白5γ2等相關(guān)分子，但詳細(xì)的調(diào)控機(jī)制不詳[15]。E-cadherin在內(nèi)皮細(xì)胞中特異性表達(dá)，主要作用是介導(dǎo)細(xì)胞之間相互黏附，穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞的連接。E-cadherin作用于促紅細(xì)胞生成素生成肝細(xì)胞受體A2(erythropoietin-producing hepatocelluar A2,EphA2)，使其與相應(yīng)的配體結(jié)合后磷酸化，激活的EphA2激活PI3K，PI3K進(jìn)一步上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase,MMP2)的表達(dá)，導(dǎo)致層粘連蛋白5γ2片段的裂解，最終促進(jìn)血管擬態(tài)的形成[16]。在食管癌的細(xì)胞系中，觀察到抑制HIF1α可以抑制血管擬態(tài)的形成，并降低E-cadherin、EphA2和層粘連蛋白5γ2的表達(dá)[17]。

另一方面，一些微小核糖核酸(miRNA)與血管擬態(tài)的調(diào)節(jié)具有相關(guān)性。miRNA 是非編碼的20-24堿基的RNA，與mRNA共同作用控制基因的表達(dá)，miRNA可以減少轉(zhuǎn)錄或阻止翻譯。在癌癥研究中，已發(fā)現(xiàn)不同的miRNA可以調(diào)控原癌基因和抑癌基因[18]。另外miRNA也可通過與特定基因相互作用來調(diào)節(jié)血管擬態(tài)的形成；例如，通過在人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞及其衍生的細(xì)胞系進(jìn)行各種體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了miR-141與EphA2的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，并且外源性miR-141抑制了血管擬態(tài)的發(fā)展，降低了膠質(zhì)瘤增殖、侵襲和遷移的能力。進(jìn)一步用熒光素酶實(shí)驗(yàn)鑒定其靶基因證實(shí)了EphA2是miR-141在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的直接靶點(diǎn)，而miR-141是通過調(diào)控EphA2基因的表達(dá)進(jìn)而影響細(xì)胞遷移、侵襲的能力以及血管擬態(tài)的形成過程[19]，由此可見，EphA2連接著多條信號通路，進(jìn)而影響血管擬態(tài)的形成，因此，EphA2將有望成為一個(gè)新的診斷及預(yù)后生物標(biāo)志物和抗血管擬態(tài)治療的靶點(diǎn)。首爾女子大學(xué)生物科學(xué)系Lim等[20]首次培養(yǎng)了7種乳腺癌的細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)miR-34a通過調(diào)節(jié)AXL的表達(dá)來調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲性和血管擬態(tài)的形成。An等[21]證實(shí)了敲除miR-93可以抑制MDA-MB-231細(xì)胞系中血管擬態(tài)的形成，此外，他們利用基因芯片技術(shù)檢測了miRNA在三陰性乳腺癌和相應(yīng)的癌旁組織的差異表達(dá)，結(jié)果顯示miR-93的表達(dá)在三陰性乳腺癌組織中明顯上調(diào)。進(jìn)而利用生物信息技術(shù)對miR-93的靶基因進(jìn)行分析，證明這些靶基因均促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。不難看出，多種miRNA均可作用于相關(guān)的靶基因，從而影響血管擬態(tài)的形成。

2.2 血管擬態(tài)與腫瘤干細(xì)胞

除了上述決定因素外，血管擬態(tài)還與腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells,CSCs)的特性有關(guān)。美國癌癥協(xié)會將CSCs定義為一種具有自我更新能力和多向分化潛能腫瘤細(xì)胞類型[22]，這類細(xì)胞在耐藥中起著至關(guān)重要的作用，因?yàn)樗鼈兡軌蛟诔Ｒ?guī)治療中存活下來，從而導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。早在Maniotis等人闡述血管擬態(tài)時(shí)，他們就通過cDNA微陣列分析比較了高侵襲性和低侵襲性黑色素瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)血管擬態(tài)在侵襲性黑色素瘤細(xì)胞表現(xiàn)出多能胚胎樣基因型[23]。由此推斷CSCs與血管擬態(tài)的形成存在密切的關(guān)系。CSCs具有特定的標(biāo)志物，包括CD44、CD133、CD166、ALDH等[24]。CD44+CD24-為乳腺CSCs標(biāo)志物，MDA-MB-231細(xì)胞株通常侵襲性強(qiáng)，同時(shí)MDA-MB-231細(xì)胞株中CSCs的比例遠(yuǎn)高于其他細(xì)胞株。因此天津醫(yī)科大學(xué)病理科團(tuán)隊(duì)在小鼠體內(nèi)植入MDA-MB-231和MCF-7 2種乳腺癌細(xì)胞株，其中MDA-MB-231細(xì)胞株中血管擬態(tài)的形成能力更強(qiáng)，可以說明CSCs有可能參與了血管擬態(tài)的形成。緊接著他們使用三維重建顯示CSCs與血管擬態(tài)的空間關(guān)系，又證實(shí)了CSCs直接參與三陰性乳腺癌中血管擬態(tài)的形成[25]。而后在一項(xiàng)包含134例乳腺癌樣本的研究中，研究人員了解到MDA-MB-231細(xì)胞CD133+亞群表達(dá)更高水平的血管擬態(tài)的相關(guān)蛋白，如E-cadherin、MMP2和MMP9，并能形成血管擬態(tài)，再次證明CD133+CSCs也和血管擬態(tài)的形成有關(guān)。再后來Liu等[26]對三陰性乳腺癌細(xì)胞系HCC1973/p53的研究顯示，經(jīng)過熒光細(xì)胞分選術(shù)后，ALDH+細(xì)胞在基質(zhì)膠上明顯形成血管擬態(tài)，而ALDH-細(xì)胞則不形成血管擬態(tài)。以上實(shí)驗(yàn)通過CSCs不同的標(biāo)志物從多角度說明CSCs可能參與了乳腺癌中血管擬態(tài)的形成過程。此外，CSCs可能提供更多的與血管擬態(tài)相關(guān)的因子協(xié)同形成血管擬態(tài)，例如，在一項(xiàng)體外研究中，報(bào)道了TGF-β超家族成員Nodal蛋白由CSCs表達(dá)，以維持其干細(xì)胞樣特性，并通過Smad2/3信號通路促進(jìn)血管擬態(tài)的形成[27-28]。綜上所述，CSCs通過促進(jìn)血管擬態(tài)相關(guān)基因表達(dá)和內(nèi)皮樣表型進(jìn)而影響血管擬態(tài)形成，而抑制CSCs的發(fā)生發(fā)展有可能成為未來抑制血管擬態(tài)形成的重要研究方向。

2.3 血管擬態(tài)與上皮間質(zhì)化

CSCs的其中一個(gè)重要特性就是細(xì)胞可塑性。細(xì)胞可塑性是指細(xì)胞能夠改變其表型以適應(yīng)環(huán)境的能力。腫瘤微環(huán)境的各種成分，控制著CSCs表型的轉(zhuǎn)換，有利于化療耐藥、免疫逃逸、腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的發(fā)生[29]。這種表型的轉(zhuǎn)換與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transitions，EMT)有著密切關(guān)系。

EMT指具有極性的上皮細(xì)胞去極性后轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞，該過程與胚胎發(fā)育、組織重構(gòu)、炎性反應(yīng)及腫瘤轉(zhuǎn)移等多種病理生理過程有關(guān)[30]。細(xì)胞可塑性最關(guān)鍵的機(jī)制之一就是EMT，發(fā)生EMT 時(shí)，上皮細(xì)胞中E-cadherin的表達(dá)受到抑制，導(dǎo)致上皮細(xì)胞由典型的多邊形或鵝卵石形轉(zhuǎn)變?yōu)榧忓N形的間質(zhì)細(xì)胞形態(tài)，遷移能力提高，并可表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物，如神經(jīng)鈣黏蛋白、波形蛋白和纖連蛋白等[30]。EMT的激活導(dǎo)致細(xì)胞極性喪失、細(xì)胞間連接破壞、基底膜降解和細(xì)胞外基質(zhì)重塑。因此大量研究證明，EMT賦予癌細(xì)胞更大的轉(zhuǎn)移潛能，這也就與血管擬態(tài)的形成有著密不可分的聯(lián)系。例如An等[21]敲除miR-93后抑制了MDA-MB-231細(xì)胞系中血管擬態(tài)的形成，在這過程中發(fā)現(xiàn)提高了上皮細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)，降低了間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)，提示miR-93可能通過EMT促進(jìn)血管擬態(tài)的形成。另外，EMT受到多種轉(zhuǎn)錄因子Snail，ZEB、Twist和TGF-β、Wnt、Notch 等信號通路的調(diào)節(jié)。這些轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)EMT的主要機(jī)制是通過抑制上皮細(xì)胞之間的連接所需基因的表達(dá)從而抑制腫瘤細(xì)胞的上皮表型、增強(qiáng)其間充質(zhì)特性。既然EMT過程與血管擬態(tài)的形成有關(guān)系，那么這些能夠影響EMT過程的轉(zhuǎn)錄因子勢必也能夠影響血管擬態(tài)的形成。例如，用TGF-β-1誘導(dǎo)肺磷癌細(xì)胞發(fā)生EMT。經(jīng)TGF-β-1處理的SK-MES-1細(xì)胞Twist1表達(dá)增強(qiáng)。經(jīng)TGF-β-1處理后，上皮細(xì)胞表型、血管擬態(tài)及遷移和侵襲能力增強(qiáng)。重要的是，在TGF-β-1處理的細(xì)胞中，Twist1基因敲除后，PSCC細(xì)胞的EMT表型逆轉(zhuǎn)，血管擬態(tài)標(biāo)志物表達(dá)減少，遷移和侵襲能力降低[32]。從側(cè)面說明Twist1將來有望成為抑制血管擬態(tài)形成和影響EMT過程的重要靶點(diǎn)。另一方面，EMT程序的激活使得腫瘤細(xì)胞獲得 CSCs 特征[33]。在永生化乳腺上皮細(xì)胞中，SNAIL的過表達(dá)增加了CD44+CD24-細(xì)胞的比例。此外，CD44+CD24-細(xì)胞顯示出EMT 不同的形態(tài)。在通過引入HER2/neu基因轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中也觀察到了這種現(xiàn)象[34]。許多研究也強(qiáng)調(diào)了EMT與CSCs之間的密切關(guān)系，因?yàn)镃SCs在癌癥治療后表現(xiàn)出EMT特點(diǎn)，從而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[35]。例如三陰性乳腺癌中的CSCs由于其固有的間充質(zhì)侵襲性表型，表現(xiàn)出很強(qiáng)的分化能力[36]。除此之外，三陰性乳腺癌中的CSCs具有細(xì)胞可塑性，還可以表現(xiàn)出內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)并表達(dá)特定的標(biāo)志物，如E-cadherin，從而有助于形成血管擬態(tài)[26]。不難看出，EMT的激活、CSCs的增殖以及血管擬態(tài)的形成這三者之間相互作用、錯(cuò)綜復(fù)雜，共同影響腫瘤的侵襲和遷移。而這之間詳細(xì)的調(diào)控信號通路還有待進(jìn)一步研究。

3 血管擬態(tài)與乳腺癌病理特征之間的關(guān)系

乳腺癌中血管擬態(tài)的存在與幾種臨床參數(shù)的預(yù)后有關(guān)，在更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組且諾丁漢預(yù)后指數(shù)(Nottingham prognostic index,NPI)較差的隊(duì)列中，血管擬態(tài)的發(fā)生率更高，血管擬態(tài)與雌孕激素受體的表達(dá)負(fù)相關(guān)，另外，三陰性乳腺癌中血管擬態(tài)的發(fā)生率明顯高于非三陰性乳腺癌[37]。除此之外，一些研究還報(bào)告了調(diào)節(jié)乳腺癌中血管擬態(tài)過度表達(dá)的相關(guān)因素，例如HIF1α、E-cadherin和EphA2[38-41]。

4 血管擬態(tài)作為治療目標(biāo)

如上所述，血管擬態(tài)的形成與諸多因素有關(guān)，因此，對于血管擬態(tài)的抑制性治療可以針對以上任何一個(gè)過程。北京大學(xué)藥學(xué)院團(tuán)隊(duì)人員[42]對侵襲性人乳腺癌MDA-MB-435S細(xì)胞和MDA-MB-435S裸鼠移植瘤進(jìn)行了研究，證明了用表阿霉素和塞來昔布納米靶向脂質(zhì)體可以殺傷乳腺癌細(xì)胞并抑制血管擬態(tài)形成，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，靶向脂質(zhì)體具有較強(qiáng)的跨細(xì)胞和跨核膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力，能夠穿透和破壞浸潤性乳腺癌細(xì)胞，通過激活凋亡蛋白酶啟動細(xì)胞凋亡，并通過下調(diào)侵襲性乳腺癌細(xì)胞的蛋白水平，如MMP9、E-cadherin、EphA2和HIF1α等來破壞血管擬態(tài)的形成過程。次年，該團(tuán)隊(duì)又構(gòu)建了靶向分子修飾的功能性長春新堿加達(dá)沙替尼脂質(zhì)體，察覺到該種脂質(zhì)體具有相同的作用，此外，這種脂質(zhì)體的使用使裸鼠異種移植瘤的體積明顯減小了[43]。6,6′-雙(2,3-二甲氧基苯甲?；?α，α-D-海藻糖[6，6′-bis(2，3-dimethoxybenzyloxy)-α，αD-trehalose，DMBT]具有多種抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的活性，有研究表明DMBT通過抑制HIF1α/VE-cadherin/MMPs信號通路抑制缺氧誘導(dǎo)的血管擬態(tài)形成[44]。除此之外，某些中藥也能夠通過抑制血管擬態(tài)形成從而達(dá)到抗腫瘤生長的作用。例如馬錢子堿是從馬錢科馬錢子中提取的一種傳統(tǒng)中草藥，曾經(jīng)在多種腫瘤模型中顯示出抗腫瘤活性。在三陰性乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231中，高濃度的馬錢子堿在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過程中對細(xì)胞增殖有劑量依賴性的抑制作用。進(jìn)一步研究表明，馬錢子堿在抑制血管擬態(tài)形成時(shí)同樣呈劑量依賴性，可能是通過下調(diào)EphA2/MMP9/MMP2等相關(guān)蛋白抑制血管擬態(tài)形成[45]。

另一方面，也有人提出抑制腫瘤血管形成的最佳策略是同時(shí)抑制血管生成和血管擬態(tài)的形成。貝伐單抗曾經(jīng)是美國FDA批準(zhǔn)上市的一種血管生成抑制劑，通過與VEGF結(jié)合并阻斷其活性而起作用。這在腫瘤的靶向治療中有顯著的抑制腫瘤血管形成效果，但是容易產(chǎn)生耐藥性，并且不良反應(yīng)較多，在實(shí)際臨床應(yīng)用中效果較差[46]。大多數(shù)血管生成抑制劑都易產(chǎn)生耐藥性，但是，由于抗血管生成耐藥性不是由遺傳因素引起的，是可以逆轉(zhuǎn)的。耐藥機(jī)制包括血管生成、腫瘤血管保護(hù)、腫瘤細(xì)胞侵襲性增加以及血管擬態(tài)形成促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移等[47]。目前主要的耐藥機(jī)制是當(dāng)抗血管生成藥物應(yīng)用時(shí)會代償性地促進(jìn)血管擬態(tài)的形成，而這種血管擬態(tài)增殖后不但會產(chǎn)生耐藥性，還會加劇腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。而近年來研究人員也開發(fā)了一些能夠抗血管生成同時(shí)抗血管擬態(tài)形成的藥物。例如上海醫(yī)藥衛(wèi)生大學(xué)藥學(xué)院團(tuán)隊(duì)人員利用雜交瘤技術(shù)和抗體人源化技術(shù)產(chǎn)生特異性針對Fzd7的抗體SHH002-hu1。Fzd7是Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵受體蛋白，通過一系列體內(nèi)外研究證明，SHH002-hu1通過阻斷Wnt/β-catenin信號抑制三陰性乳腺癌的生長。此外，當(dāng)與貝伐單抗聯(lián)合使用時(shí)，SHH002-hu1通過阻斷Wnt/β-catenin信號通路逆轉(zhuǎn)了由貝伐單抗產(chǎn)生的缺氧誘導(dǎo)的三陰性乳腺癌CSCs的增加，通過減少血管擬態(tài)的形成阻止了貝伐單抗誘導(dǎo)的血管生成反彈，并且能夠抑制HIF1α的轉(zhuǎn)錄活性和缺氧相關(guān)蛋白的表達(dá)，揭示了SHH002-hu1增強(qiáng)TNBC適應(yīng)缺氧的能力[48]。褪黑素本來是可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的一種氨基酸衍生物[49]。復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科團(tuán)隊(duì)曾經(jīng)報(bào)道了褪黑素可以選擇性抑制缺氧條件下血管內(nèi)皮生長因子的釋放和活性氧的產(chǎn)生來抑制血管形成[50]。不久，Maroufi等[51]進(jìn)一步證明褪黑素通過影響血管擬態(tài)結(jié)構(gòu)和EMT形成中的重要分子預(yù)防血管擬態(tài)的形成。因此，單單對抗經(jīng)典的血管生成過程是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，由于血管擬態(tài)的特殊性，傳統(tǒng)的抗血管藥物無法阻斷血管擬態(tài)繼續(xù)給腫瘤組織輸送新鮮的血液和營養(yǎng)，必須雙管齊下，將抗血管生成治療和抗血管擬態(tài)治療聯(lián)合起來才能取得令人滿意的效果。

5 不足與展望

綜上所述，血管擬態(tài)作為一種全新的腫瘤微循環(huán)模式受到人們的關(guān)注，并且與乳腺癌的臨床預(yù)后及腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。而血管擬態(tài)的形成機(jī)制較為復(fù)雜，與多種信號通路、CSCs、EMT等過程有著密切聯(lián)系，然而具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。靶向形成血管擬態(tài)過程中的關(guān)鍵蛋白能夠從根源上抑制血管擬態(tài)的形成，從而抑制乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌的轉(zhuǎn)移和侵襲。臨床上許多抗血管藥物治療效果不理想可能與血管擬態(tài)的形成有關(guān)。雖然現(xiàn)有的研究表明多種天然化學(xué)物質(zhì)及一些靶向藥物能夠抑制血管擬態(tài)的形成，但具體的作用形式及作用機(jī)制還需要進(jìn)一步探究。未來抗血管生成同時(shí)抗血管擬態(tài)治療將有望成為乳腺癌治療的新方向。