任 妮，翟鳳霞，郭 淼，孫建華，，王炎炎

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；3. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

盆腔炎性疾病后遺癥(SPID)以往稱為慢性盆腔炎，多是由于盆腔炎性疾病未能得到及時正確的治療遷延而致[1]，此類患者慢性盆腔痛常反復(fù)發(fā)作，嚴重影響生活質(zhì)量，且易導(dǎo)致異位妊娠或不孕[2]。近年來該病的發(fā)病年齡有低齡化趨勢[3]。SPID發(fā)病機制尚未明確，目前尚無確切治療方法。2015年版美國疾病控制和預(yù)防中心(CDC)中關(guān)于盆腔炎性疾病診療指南[4]推薦用藥均為抗生素，含靜脈滴注或口服，然抗生素治療易有諸多弊端，若長期服用抗生素可致耐藥，加之抗生素的不規(guī)范使用增加了培養(yǎng)出超級細菌的概率，對患者的日常生活及性生活質(zhì)量均造成了較大的影響[5]。中醫(yī)藥聯(lián)合抗生素治療SPID有一定優(yōu)勢，可減少抗生素使用劑量，其中中成藥因使用方便、易于攜帶而應(yīng)用較多。但市場上治療SPID的中成藥品類繁雜，且在使用過程中存在不辨證、超劑量及療程使用等問題，基于此，《中成藥治療盆腔炎性疾病后遺癥臨床應(yīng)用指南(2020年)》[6]經(jīng)研究后推薦治療濕熱瘀結(jié)型SPID的中成藥有婦科千金膠囊/片、金剛藤膠囊/片、康婦炎膠囊、金英膠囊、花紅膠囊/片、婦炎康復(fù)膠囊/片、康婦炎膠囊、康婦消炎栓。將相同成分、不同劑型看作同一種中成藥，故指南中共推薦8種中成藥，但此8種藥物之間的療效差異尚不明確。本研究借助網(wǎng)狀Meta分析，比較了不同中成藥輔助抗生素治療SPID的臨床療效及安全性，以期為這些藥物的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①研究類型為臨床隨機對照試驗(RCT)，語種限定中英文兩種。②研究對象符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]或美國疾病控制和預(yù)防中心關(guān)于盆腔炎性疾病的診斷標準[8]，同時辨證符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[1]中關(guān)于SPID濕熱瘀結(jié)證的診斷標準。③干預(yù)措施：為保證各試驗組之間同質(zhì)性，抗生素治療參考2015年版美國疾病控制和預(yù)防中心(CDC)中關(guān)于盆腔炎性疾病診療指南[4]推薦用藥。試驗組為8種中成藥之一聯(lián)合抗生素，對照組為單種抗生素、多種抗生素聯(lián)合或抗生素聯(lián)合中成藥安慰劑等，劑量嚴格按照說明書要求執(zhí)行，療程按實際情況適當調(diào)整。

1.2排除標準 綜述、動物實驗、會議論文及系統(tǒng)評價類文章；結(jié)局指標不明確或不含所需效應(yīng)指標文獻；文章前后矛盾；重復(fù)發(fā)表文獻保留一篇。

1.3結(jié)局指標 主要指標為總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。其中療效評價標準按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]擬定，按照治愈、顯效、有效和無效評定，治愈+顯效+有效為總有效。

1.4檢索策略 計算機在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普期刊服務(wù)平臺、SinoMed中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Cochrane Library和Web of Science數(shù)據(jù)庫中檢索。因推薦的8種治療濕熱瘀結(jié)型SPID的中成藥為片、膠囊、栓劑，故為增加文章檢出率將中文檢索主題詞設(shè)定為“片”“膠囊”“栓”“慢性盆腔炎”、“盆腔炎性疾病后遺癥”“盆腔疼痛”“婦人腹痛”；英文檢索詞設(shè)定為“SPID”“PID”“Pelvic inflammatory disease”“slice”“chuan”“capsule”等，由兩名研究員按照檢索詞獨立檢索，均從建庫檢索至2021-07，中國知網(wǎng)檢索策略見表1。

表1 中國知網(wǎng)檢索策略

1.5文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩名研究人員背對背嚴格按照納排標準篩選文獻，意見不統(tǒng)一時將由第三名研究員決斷，提取數(shù)據(jù)，包括第一作者、發(fā)表時間、實施盲法、隨機方法、試驗組及對照組病例數(shù)、年齡、治療措施、療程、結(jié)局指標等。

1.6文獻質(zhì)量評價 參考文獻[10],采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具Rev Man 5.3，從隨機序列、分配隱藏、盲法、報告數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他情況6個方面進行評價，評估結(jié)果分為高風(fēng)險、低風(fēng)險、風(fēng)險未知。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法 參考文獻[11]運用Stata軟件制作各治療措施結(jié)果間直接和間接比較的網(wǎng)狀關(guān)系圖。二分類變量采用相對比值比(OR)、連續(xù)型變量采用標準化均數(shù)差(SMD)，二者均以效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間(CI)表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。運用Stata14.2軟件進行直接Meta分析，用I2檢驗各研究結(jié)果間有無質(zhì)異性；I2<50%、P>0.05認為各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；I2>50%、P<0.05 認為各研究間有臨床異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型分析，用曲線下面積表示該治療措施可能的總體概率，并對每項結(jié)局指標的治療措施進行排序，曲線下面積越大表示該治療措施效果越好[12]。發(fā)表偏倚性判斷采用比較-校正漏斗圖分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索及納入情況 初步檢索有6 706篇文獻，導(dǎo)入Endnote軟件中去除重復(fù)發(fā)表文獻2 652篇，閱讀題目及摘要后去除4 012篇，閱讀全文后去除6篇，最終納入36篇，文獻篩選流程見圖1。

圖1 中成藥輔助治療濕熱瘀結(jié)型盆腔炎性疾病后遺癥的文獻篩選流程圖

2.2納入文獻基本特征 36項RCTs[13-48]中試驗組治療措施包括婦科千金膠囊/片、金剛藤膠囊/片、康婦炎膠囊、金英膠囊、婦炎康復(fù)膠囊/片、康婦消炎栓6種推薦中成藥，總樣本量為5 825例，其中試驗組2 920例，對照組2 905例。納入文獻基本特征見表2。

表2 中成藥輔助治療濕熱瘀結(jié)型盆腔炎性疾病后遺癥的納入文獻基本特征

2.3納入文獻質(zhì)量評價 36項RCTs中有15項[13,18,21,26,32,35-36,38,40-45,47]按照隨機數(shù)字表法分組，1項[31]區(qū)組隨機化分組，其余僅描述“隨機”或未提及分組方式；所有研究分配隱藏未知，1項[47]研究實施雙盲并有病例脫落，且描述脫落具體原因，余研究數(shù)據(jù)完整性良好；其他偏移風(fēng)險未知。采用Rev Man5.3軟件制作文獻質(zhì)量評價圖，見圖2及圖3。

圖2 中成藥輔助治療濕熱瘀結(jié)型盆腔炎性疾病后遺癥的納入文獻質(zhì)量評價圖

“-”代表高風(fēng)險；“？”代表風(fēng)險不清楚；“+”代表低風(fēng)險圖3 中成藥輔助治療濕熱瘀結(jié)型盆腔炎性疾病后遺癥的納入文獻風(fēng)險評價總結(jié)

2.4異質(zhì)性檢驗 運用直接Meta分析方法進行分析，顯示總有效率整體I2=0.0%，P>0.05；不良反應(yīng)整體I2=3.2%，P>0.05。提示各治療措施間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故均采用固定效應(yīng)模型分析。

2.5總有效率

2.5.1證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 納入的研究結(jié)局指標中均含總有效率，不同治療措施總有效率的網(wǎng)狀關(guān)系見圖4。圖形中圓圈的大小代表不同治療措施的病例數(shù)。圓圈越大，病例數(shù)越多，圖中不存在閉環(huán)，代表各研究間僅有間接比較無直接比較。

圖4 中成藥輔助治療濕熱瘀結(jié)型盆腔炎性疾病后遺癥的各治療措施間總有效率的網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.5.2網(wǎng)狀Meta分析 共產(chǎn)生21個兩兩比較，其中7個差異有統(tǒng)計學(xué)意義，具體結(jié)果示：婦科千金膠囊/片+抗生素[OR=0.20，95%CI(0.14，0.27)]、金剛藤膠囊/片+抗生素[OR=0.20，95%CI(0.11，0.34)]、康婦消炎栓+抗生素[OR=0.29，95%CI(0.18，0.44)]、康婦炎膠囊+抗生素[OR=0.36，95%CI(0.23，0.27)]、婦炎康復(fù)膠囊/片+抗生素[OR=0.25，95%CI(0.11，0.59)]、金英膠囊+抗生素[OR=0.20，95%CI(0.14，0.27)]。與單純使用抗生素治療SPID相比，6種中成藥輔助抗生素均可以提高臨床療效(P<0.05)。各治療措施間總有效率兩兩比較森林圖見圖5。

圖5 中成藥輔助治療濕熱瘀結(jié)型盆腔炎性疾病后遺癥的不同治療措施總有效率兩兩比較森林圖

2.5.3各治療措施療效比較 總有效率金英膠囊+抗生素>婦科千金膠囊/片+抗生素>金剛藤膠囊+抗生素>婦炎康復(fù)膠囊/片+抗生素>康婦消炎栓+抗生素>康婦炎膠囊+抗生素>抗生素。網(wǎng)狀Meta分析見圖6。

圖中橫坐標為Rank，表示可能的位次;縱坐標為Cumulative Probabilities，表示位于此位次的概率圖6 中成藥輔助治療濕熱瘀結(jié)型盆腔炎性疾病后遺癥的各治療措施總有效率SUCRA排序圖

2.6安全性分析

2.6.1證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 納入的36項RCTs中共有17[13-21,36-37,39-44]項研究結(jié)局指標中含不良反應(yīng)，涉及5種中成藥，圖7證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖示各治療措施間無形成閉環(huán)。

圖7 中成藥輔助治療濕熱瘀結(jié)型盆腔炎性疾病后遺癥的各治療措施安全性的網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.6.2網(wǎng)狀Meta分析 各治療措施安全性兩兩比較森林圖見圖8，共產(chǎn)生15個比較結(jié)果，其中2個差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果顯示：婦科千金膠囊/片+抗生素[OR=3.22，95%CI(1.74，5.98)]、金剛藤膠囊/片+抗生素[OR=3.40，95%CI(1.53，7.53)]。與單純使用抗生素治療SPID相比，婦科千金膠囊/片、金剛藤膠囊/片輔助治療后安全性均有所提高(P<0.05)，康婦消炎栓、康婦炎膠囊、婦炎康復(fù)膠囊/片輔助治療后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

圖8 中成藥輔助治療濕熱瘀結(jié)型盆腔炎性疾病后遺癥的各治療措施間安全性兩兩比較森林圖

2.6.3各治療措施安全性比較 網(wǎng)狀Meta分析排序見圖9，排序結(jié)果顯示不良反應(yīng)發(fā)生率：抗生素>康婦炎膠囊+抗生素>婦炎康復(fù)膠囊/片+抗生素>康婦消炎栓+抗生素>婦科千金膠囊/片+抗生素>金剛藤膠囊/片+抗生素，以金剛藤膠囊/片+抗生素安全性最高。

圖中橫坐標為Rank，表示可能的位次;縱坐標為Cumulative Probabilities，表示位于此位次的概率圖9 中成藥輔助治療濕熱瘀結(jié)型盆腔炎性疾病后遺癥的各治療措施安全性SUCRA排序圖

2.7發(fā)表偏倚分析 比較-校正漏斗圖見圖10及圖11，圖中不同顏色代表不同治療措施間兩兩比較，結(jié)果顯示對稱性欠佳，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖10 中成藥輔助治療濕熱瘀結(jié)型盆腔炎性疾病后遺癥的各治療措施總有效率的比較-校正漏斗圖

圖11 中成藥輔助治療濕熱瘀結(jié)型盆腔炎性疾病后遺癥的各治療措施間安全性的比較-校正漏斗圖

3 討 論

SPID主要是因慢性炎性反應(yīng)浸潤引起纖維結(jié)締組織增生、粘連及攣縮，導(dǎo)致神經(jīng)纖維受壓引起的以疼痛為主要表現(xiàn)的一組癥候群。臨床多選用抗生素治療，但由于抗生素的耐藥問題，且因患者負性情緒影響等，使得臨床療效難以滿意。中醫(yī)根據(jù)該病臨床表現(xiàn)將其歸屬于“婦人腹痛”“不孕癥”等范疇，患者多外感濕熱邪毒，內(nèi)有氣血瘀結(jié)，二者相搏結(jié)于胞宮所致。主要病機在于“正氣不足、余邪未清”，臨床以濕熱瘀結(jié)型及氣滯血瘀型為主[49]，指南中推薦的幾種中成藥對于濕熱瘀結(jié)型SPID均具有良好的療效。

檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻，最終納入36項RCTs，基線資料均具有可比性，從臨床總有效率及安全性兩方面評價。通過網(wǎng)狀Meta分析比較得出，6種中成藥輔助治療濕熱瘀結(jié)型SPID均能提高臨床總有效率，網(wǎng)狀Meta分析排序結(jié)果示：金英膠囊+抗生素>婦科千金膠囊/片+抗生素>金剛藤膠囊+抗生素>婦炎康復(fù)膠囊/片+抗生素>康婦消炎栓+抗生素>康婦炎膠囊+抗生素>抗生素；安全性方面，與單獨使用抗生素治療相比，婦科千金膠囊/片+抗生素、金剛藤膠囊/片+抗生素治療均可有效減少不良反應(yīng)，而康婦消炎栓、康婦炎膠囊、婦炎康復(fù)膠囊/片輔助治療后差異無統(tǒng)計學(xué)意義；不良反應(yīng)發(fā)生率網(wǎng)狀Meta分析排序結(jié)果示：抗生素>康婦炎膠囊+抗生素>婦炎康復(fù)膠囊/片+抗生素>康婦消炎栓+抗生素>婦科千金膠囊/片+抗生素>金剛藤膠囊/片+抗生素。

金英膠囊是在五味消毒飲和二妙散的基礎(chǔ)上加減而成，具有清熱除濕兼行氣活血止痛之效，多中心研究證實金英膠囊治療盆腔炎性疾病濕熱蘊結(jié)證臨床療效確切[50]，安全性良好；其對多種常見菌種均具有明顯的抑菌作用，可促進炎癥修復(fù)，減少抗生素的使用[51]。婦科千金膠囊/片具有清熱除濕、化瘀益氣的作用，不僅可抗菌、抗感染，還能增強生殖系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)功能[52]，代謝組學(xué)研究證實婦科千金膠囊治療盆腔炎性疾病可能與調(diào)節(jié)氨基酸及其衍生物代謝相關(guān)[53]。本研究分析顯示婦科千金膠囊/片與金英膠囊均能顯著提高臨床療效。金剛藤膠囊可通過降低炎癥因子水平來抑制炎癥刺激，同時促進粘連形成相關(guān)蛋白的溶解，來發(fā)揮抗慢性盆腔炎盆腔粘連作用[54]。本研究分析顯示聯(lián)合金剛藤膠囊/片或婦科千金膠囊/片不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用6種中成藥均能提高臨床總有效率，以金英膠囊最佳，安全性方面以金剛藤膠囊/片最佳。但此次研究具有以下局限性：①納入文獻質(zhì)量不高；②結(jié)局指標較少；③指南中推薦的8種中成藥尚有2種未研究；④所有文獻分配隱藏及其他偏倚均未提及；⑤各中成藥納入病例數(shù)不等。故后續(xù)仍需高質(zhì)量、多中心、大樣本研究進一步完善結(jié)論。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。