景嶸月，徐蕾，徐長(zhǎng)松，徐媚媚，郭亮，陳月月

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院，江蘇 南京 210000)

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(gouty arthritis,GA)是由于嘌呤類物質(zhì)代謝障礙引起的一種晶體性關(guān)節(jié)炎，常以高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)為發(fā)病基礎(chǔ)。在GA急性發(fā)作期，以單關(guān)節(jié)紅腫熱痛為主要臨床表現(xiàn)，后期痛風(fēng)石大量沉積引起關(guān)節(jié)破壞、痛風(fēng)性腎病等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)“痹證”“歷節(jié)”等范疇，急性發(fā)作期以濕熱蘊(yùn)結(jié)證多見，常以四妙散加減以清熱利濕為主。近年來研究指出，GA 急性發(fā)作期存在凝血指標(biāo)的異常，主要表現(xiàn)為纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)BG)、D-二聚體(D-dimer，D-D)以及血小板(blood platelet,PLT)的上升。四妙散出自清代張秉成所著《成方便讀》，由黃檗、蒼術(shù)、薏苡仁、牛膝四味組成，其中蒼術(shù)燥濕健脾，黃檗燥濕清熱、解毒瀉火，薏苡仁健脾滲濕、清熱利水，牛膝補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨又逐瘀通經(jīng)、引血下行，諸藥相伍以清熱利濕、除痹止痛。臨床上主要用于治療濕熱下注所致足膝紅腫、筋骨疼痛，尤善用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎之濕熱痹阻證。因此，本研究旨在觀察四妙散加減治療在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎對(duì)凝血指標(biāo)的影響，分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2018 年9月至2020年2月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院就診的門診及住院GA患者中，選取急性發(fā)作期濕熱蘊(yùn)結(jié)證 32例，分為對(duì)照組15例、治療組17例，另選取GA間歇期患者12例，設(shè)為間歇期對(duì)照組，3組均為男性，年齡21～67歲，病程0～20年。對(duì)照組平均年齡(40.73±11.67)歲，平均病程(6.13±5.91)年，治療組平均年齡(44.12±12.86)歲，平均病程(5.82±6.01)年，間歇期對(duì)照組平均年齡(43.08±12.77)歲，平均病程(5.00±5.44)年。3組患者在年齡、性別、病程方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療過程中和治療后均未發(fā)生不良反應(yīng)。

1.2 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照 1977 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)發(fā)布的GA診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2.2 中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn) 按照國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》痛風(fēng)濕熱蘊(yùn)結(jié)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：局部關(guān)節(jié)紅腫熱痛，發(fā)病急驟，病及一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)，多兼有發(fā)熱、惡風(fēng)、口渴、煩悶不安或頭痛汗出，小便短黃，舌紅苔黃或黃膩，脈弦滑數(shù)。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)；②患者簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①晚期重度關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)畸形者；②局部皮膚破損者；③合并消化道潰瘍及嚴(yán)重消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、心腦血管疾病、精神疾病等；④妊娠及哺乳期婦女。

1.2.5 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[3]根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002)》分為臨床治愈、顯效、有效及無效。總有效率=(臨床治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。同時(shí)觀察有無不良反應(yīng),包括是否有皮膚瘙癢、胃腸道反應(yīng)等。

表1 1977 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)GA診斷標(biāo)準(zhǔn)

表2 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002)》療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3 方法 3組患者均予低嘌呤飲食，對(duì)照組給予依托考昔120 mg·d-1口服、青鵬軟膏外用，治療組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用四妙散加減口服。具體方為：蒼術(shù)10 g，黃檗6 g，炒薏苡仁15 g，川牛膝15 g，虎杖15 g，萆薢10 g，玉米須30 g，生甘草6 g。連續(xù)用藥7 d。間歇期對(duì)照組無須藥物治療。治療組、對(duì)照組分別在治療前后檢測(cè)以及間歇期對(duì)照組檢測(cè)、評(píng)估指標(biāo)：①血常規(guī)指標(biāo)：血小板計(jì)數(shù)、平均血小板體積、平均血小板分布寬度[平均血小板體積與血小板計(jì)數(shù)的比值(mean platelet volume to platelet count ratio，MPR)]、平均血小板分布寬度與血小板計(jì)數(shù)的比值(platelet distribution width to platelet count ratio，PPR)；②凝血指標(biāo)，包括FBG、D-D；③炎癥指標(biāo)：C-反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)；④肝腎功能；⑤關(guān)節(jié)腫痛緩解時(shí)間。

2 統(tǒng)計(jì)分析

所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

GA急性發(fā)作期治療前，治療組和對(duì)照組相比，在PLT、MPR、FBG、D-D、CRP、ESR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療組和間歇期對(duì)照組相比，在PLT、MPR、FBG、D-D、CRP、ESR方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；間歇期對(duì)照組和對(duì)照組相比，在PLT、MPR、FBG、D-D、CRP、ESR方面有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表3 GA急性發(fā)作期治療前凝血指標(biāo)、炎癥指標(biāo)分析

GA急性發(fā)作期治療后，治療組和對(duì)照組在PLT、MPR、FBG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，在關(guān)節(jié)腫痛緩解時(shí)間方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在D-D、CRP、ESR方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組和間歇期對(duì)照組在PPR、CRP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，在PLT、MPR、FBG、D-D、ESR方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組和間歇期對(duì)照組在PLT、MPR、PPR、FBG、CRP、ESR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，在D-D差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 GA急性發(fā)作期治療后凝血指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、關(guān)節(jié)腫痛情況分析

本研究中，對(duì)照組共15例，其中臨床治愈10例，顯效4例，有效1例，無效0例；治療組共17例，其中臨床治愈15例，顯效2例，有效和無效0例，兩組總有效率均為100%。

4 討論

GA是因嘌呤代謝異常所致尿酸鈉鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)軟組織沉積所引起的以關(guān)節(jié)炎為主要癥狀的一種疾病。在急性發(fā)作期，關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛等表現(xiàn),與中醫(yī)“痹證”之“濕熱蘊(yùn)結(jié)證”相符。傳統(tǒng)的痛風(fēng)急性期和間歇期主要根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及ESR、CRP水平相鑒別，但本病臨床表現(xiàn)常常不典型，ESR、CRP水平極易受其他因素影響，致急性發(fā)作期和間歇期難以區(qū)分，進(jìn)而影響痛風(fēng)規(guī)范化治療。

在GA急性發(fā)作期[4-5]，血小板可溶性糖蛋白Ⅵ水平升高，提示PLT參與了炎癥反應(yīng)；在炎癥通路激活過程中，炎癥因子如IL-1α、IL-1β 等誘導(dǎo)促血小板生成素的產(chǎn)生，進(jìn)一步升高血小板水平，同時(shí)炎癥因子亦可促使巨核細(xì)胞釋放更多的血小板。本研究中，GA急性發(fā)作期治療前，治療組、對(duì)照組與間歇期對(duì)照組相比，PLT均升高且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；同時(shí)，本研究中GA急性發(fā)作期MPR、PPR低于間歇期，這與此前盧嵐等[6]研究結(jié)果相符，提示MPR、PPR可作為痛風(fēng)臨床急性期與間歇期的鑒別指標(biāo)，這對(duì)于痛風(fēng)規(guī)范化治療有重要意義。微血管損傷是GA 的病變基礎(chǔ)，血管受損形成血栓，而血栓主要成分為纖維蛋白，F(xiàn)BG水解則產(chǎn)生D-D。本研究證實(shí)GA 患者急性發(fā)作期FBG和D-D上升明顯，提示 GA 急性發(fā)作期患者處于高凝狀態(tài)，而ESR、CRP 等炎癥指標(biāo)亦有不同程度升高，表明凝血指標(biāo)、炎癥指標(biāo)及本病之間存在相關(guān)性，凝血功能異常與GA 活動(dòng)度有關(guān)。

“濕、熱、痰、瘀”為GA急性發(fā)作期常見病理因素，患者多嗜食肥甘厚膩，久而阻礙脾主運(yùn)化，或兼外感濕邪，水液代謝失常聚而生痰，濕痰痹阻經(jīng)脈、血行不暢致瘀，濕痰郁久或瘀血痹阻不通則化熱，出現(xiàn)急性期紅、腫、熱、痛等表現(xiàn)?，F(xiàn)代基礎(chǔ)研究表明[7-10]，四妙散中蒼術(shù)、黃檗均有抗炎作用，牛膝有抗炎、擴(kuò)張下肢血管、調(diào)節(jié)免疫等作用，薏苡仁具有抗凝血、抗炎等作用。從中藥成分-靶點(diǎn)-信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)的研究中發(fā)現(xiàn)，槲皮素、山柰酚、漢黃芩素、小檗堿等自由度在本方中最高[11]，其中槲皮素能抑制單鈉尿酸鹽誘導(dǎo)的機(jī)械性痛覺過敏，抑制白細(xì)胞募集以及炎癥因子如腫瘤壞死因子α、IL-1β的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)[12]；漢黃芩素能抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶以及環(huán)氧合酶-2從而減少NO和前列腺素E2的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用[13]；山柰酚可抑制黃嘌呤氧化酶活性以降低高尿酸血癥小鼠的血尿酸水平[14]；小檗堿可通過抑制NLRP3炎癥小體和炎癥細(xì)胞因子減輕炎癥[15]等等。本研究發(fā)現(xiàn)，在GA急性發(fā)作期治療后，與對(duì)照組相比，加用四妙散加減的治療組關(guān)節(jié)腫痛緩解時(shí)間更短，表明了此方良好的抑制炎癥作用，同時(shí)治療組PLT、MPR、FBG較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)此方對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎凝血指標(biāo)具有一定的影響作用。

結(jié)合本研究結(jié)果證實(shí)，F(xiàn)BG、D-D、PLT以及MPR、PPR等凝血指標(biāo)對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有很大提示作用，臨床上應(yīng)加強(qiáng)對(duì) GA 患者凝血指標(biāo)的關(guān)注，治療時(shí)也應(yīng)兼顧改善患者的高凝狀態(tài)；四妙散加減有助于降低PLT、MPR、FBG等凝血指標(biāo)，亦有助于縮短關(guān)節(jié)腫痛緩解時(shí)間，可加強(qiáng)緩解GA急性發(fā)作期癥狀，因此急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可辨證選用此方有利于本病的治療。