李燕青，傅婉玉，王元白，江矞穎，蘇景明，莊建龍

(福建省泉州市婦幼保健院兒童醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心，泉州 362000)

胎兒腎臟回聲增強的原因包括染色體非整倍體疾病(主要是18、13-三體綜合征)及微缺失綜合征、病毒感染和腎臟的正常變異，以及少見的微量元素代謝異常等[1-2]。對產(chǎn)前超聲提示胎兒腎臟實質(zhì)回聲增強應完善染色體及系統(tǒng)結構超聲檢查隨訪[3]。隨著產(chǎn)前超聲篩查技術和染色體微陣列技術在產(chǎn)前的不斷應用，越來越多的研究證實胎兒腎臟回聲增強與17q12微缺失綜合征有關，其中腎實質(zhì)回聲增強、多囊腎或腎臟增大是17q12微缺失綜合征在胎兒期最常見的表型[4-5]。本研究通過聯(lián)合應用染色體核型分析和單核苷酸多態(tài)性微陣列(SNP-array)檢測技術對一例產(chǎn)前超聲檢查提示雙腎實質(zhì)回聲增強的胎兒進行遺傳學診斷及家系分析，確診胎兒為父源17q12微缺失綜合征。

一、病例資料

孕婦30歲，G1P0。2020年4月孕23周因兩次彩超均提示胎兒雙腎實質(zhì)回聲稍增強來泉州市婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心就診。

孕婦曾于孕18周彩超提示胎兒雙腎回聲稍增強就診我院產(chǎn)前診斷中心，建議介入性產(chǎn)前診斷，未遵醫(yī)囑；孕19+6周外院中期唐篩提示低風險；孕23周Ⅲ級排畸彩超顯示超聲孕齡約23+2周，胎兒雙腎實質(zhì)回聲稍增強(圖1A、B)、胎兒心臟結構未見明顯異常。告知相關風險并簽署知情同意書，于孕24周行羊膜腔穿刺術，取羊水細胞進行胎兒染色體核型及SNP-array檢測。在羊水染色體檢查報告后建議行家系SNP-array及夫妻雙方泌尿系統(tǒng)彩超檢查，丈夫泌尿系統(tǒng)彩超提示雙腎囊腫(左腎多發(fā)、右腎單發(fā))(圖1C、D)，孕婦泌尿系統(tǒng)彩超未見異常。孕婦及丈夫平素體健，否認孕前及孕期有毒有害物質(zhì)接觸史，否認家族遺傳疾病史。

A，B：胎兒左腎(LK)及右腎(RK)實質(zhì)回聲增強；C：胎兒父親右腎囊腫；D：胎兒父親左腎多發(fā)囊腫(黃圈處)。

染色體核型分析及SNP-array 技術檢測：采用超聲引導行羊膜腔穿刺術，抽取30 ml羊水分別用于羊水染色體核型分析和SNP-array檢測。其中，10 ml羊水樣本及夫妻雙方外周血各3 ml送至第三方檢測公司(北京貝康醫(yī)學檢驗所)行SNP-array檢測。染色體核型分析結果顯示胎兒及其父母染色體核型均未見明顯異常。SNP-array檢測結果顯示胎兒在17號染色體17q12區(qū)段存在1.5 Mb片段的缺失[hg[19]17q12(34，822，465-36，410，720)x1](圖2A)，內(nèi)含17個OMIM基因包括HNF1B(189907)、PIGW(610275)等，與復發(fā)型17q12微缺失綜合征疾病相關，臨床表型包括多囊腎和其他腎臟結構異常、青少年發(fā)病的成人型糖尿病、不同程度的發(fā)育遲緩和智力障礙。父母SNP-array驗證結果顯示，胎兒父親在17號染色體相同位置存在1.5 Mb片段的缺失(圖2B)；胎兒母親SNP-array檢測結果未見拷貝數(shù)變異。

A：胎兒檢測圖譜；B：胎兒父親檢測圖譜。箭頭示胎兒和其父親的染色體17q12處存在缺失，大小均為1.5 Mb。

根據(jù)家系SNP-array檢測結果及超聲檢查報告，考慮胎兒為父源性17q12微缺失綜合征。17q12微缺失綜合征不屬于嚴重致死、致畸性疾病，但是具有廣泛的表型譜，可能出現(xiàn)腎臟和其他器官結構異常及神經(jīng)認知異常，但產(chǎn)前通過超聲檢查僅能發(fā)現(xiàn)明顯的器官結構畸形[6]。已有研究報道該片段缺失的外顯率約34.4%，提示該片段缺失存在不完全外顯或表現(xiàn)度差異[7]。經(jīng)充分遺傳咨詢，且丈夫目前健康狀況良好，該夫婦決定繼續(xù)妊娠。孕期定期彩超監(jiān)測胎兒生長發(fā)育情況及羊水量(除雙腎實質(zhì)回聲稍增強外)均未見明顯異常。胎兒出生后電話隨訪，家屬自述胎兒生后2+月雙腎彩超提示未見明顯異常，8個月生化全套檢查指標均在正常范圍，目前已1歲3個月，身高80 cm，體重10 kg，能扶走，會叫“爸爸”。

二、討論

有研究認為產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)胎兒腎臟回聲增強伴羊水過少應建議終止妊娠，而當羊水量在正常范圍則應當完善胎兒染色體檢查及系統(tǒng)超聲檢查，并仔細詢問家族史同時對父母行腎臟檢查，綜合評估胎兒患病風險[8]。本研究在取得孕婦及家屬充分知情同意后，抽取胎兒羊水行染色體核型及SNP-array檢查，染色體的命名依據(jù)人類細胞遺傳學國際命名體制(ISCN 2016)的標準，通過查詢DGV、OMIM、NCBI、DECIPHER以及UCSC數(shù)據(jù)庫解讀拷貝數(shù)變異(CNVs)的臨床意義。在胎兒羊水染色體檢查明確病因后行家系染色體SNP-array檢查驗證，同時行夫妻雙方泌尿系統(tǒng)彩超檢查。家系SNP-array檢查結果提示丈夫存在17q12微缺失，即胎兒染色體17q12區(qū)段微缺失應為遺傳自其父親。

17q12染色體微缺失綜合征呈常染色體顯性遺傳，累及范圍1.06～2.46 Mb，HNF1B為其關鍵基因[1]。HNF1B基因廣泛表達于腎臟、胸腺、肝臟、胰腺、腸管等組織，通過參與轉錄因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡影響許多基因的表達，組織特異性轉錄因子可調(diào)節(jié)血糖功能的基因表達。因此HNF1B基因缺失或突變可能使胰島素分泌受損，出現(xiàn)葡萄糖耐量減退，從而導致血糖水平異常[9]。研究發(fā)現(xiàn)雜合的HNF1B基因缺失與青少年發(fā)病的成人型糖尿病(MODY5)患者的腎臟功能異常與有關[10]。40%伴非糖尿病腎病的早發(fā)性糖尿病患者攜帶HNF1B基因突變[11]。有研究顯示，17q12染色體微缺失綜合征可完全沒有臨床表現(xiàn)，或輕度腎臟和尿道功能異常，但也可為嚴重的腎臟畸形，甚至導致出生前即出現(xiàn)腎衰竭，最為常見的是大小不一的腎臟囊腫[12]。本病例患兒及其父親目前血糖正常，否認家族糖尿病史，但是因兩人均為HNF1B基因缺失攜帶者，仍然建議密切監(jiān)測血糖及腎功能變化，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

大約30%染色體17q12微缺失綜合征遺傳自雙親之一[6]。故夫妻雙方行染色體微陣列(CMA)檢測，可明確缺失是否遺傳于其中一方[13]。SNP-array結果顯示本例胎兒17號染色體缺失區(qū)段遺傳自父親，雖然其父親從事銷售工作，認知學習能力良好，腎功能檢查未見異常，無糖尿病相關癥狀等表現(xiàn)。但研究發(fā)現(xiàn)因存在遺傳修飾因子或環(huán)境因素發(fā)揮作用等可能，在同一家庭中患者的表型有較大差異[14]。17q12染色體微缺失綜合征臨床表型譜廣泛且存在異質(zhì)性，語言發(fā)育遲緩、學習障礙、腎臟受累以及眼畸形和斜視是17q12缺失患者中最常見的特征，臨床表型還包括行為異常、癲癇病、自閉癥、精神分裂癥、腦結構異常、面部畸形及關節(jié)松弛等[14-15]。因此，17q12微缺失綜合征胎兒的預后不明確，部分患兒出現(xiàn)神經(jīng)精神方面的癥狀[6]。目前患兒生長發(fā)育尚可，但年齡尚小，不排除其未來可能出現(xiàn)異常表型，應告知注重孩子的心理和精神健康。

綜上所述，超聲提示胎兒腎臟回聲增強或腎臟囊腫應建議行染色體微陣列檢查，同時應對其家系尤其是父母進行超聲篩查。17q12微缺失綜合征存在異質(zhì)性，產(chǎn)前遺傳咨詢存在困難，腎臟受累為其最常見的臨床表型。