劉永東，孫立伶，蘇興旺

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳鐵中心醫(yī)院血管外科，廣西柳州 545007）

下肢動脈硬化閉塞癥（lower extremity atherosclerotic occlusive disease，LEAOD）是指因下肢動脈狹窄、閉塞而引起的缺血性疾病，是血管外科常見疾病［1］。介入腔內(nèi)治療是治療LEAOD 的主要方法之一，由于其創(chuàng)傷性小、經(jīng)濟(jì)效益好以及可重復(fù)操作等優(yōu)勢，在臨床治療中廣泛應(yīng)用并取得一定效果。但介入腔內(nèi)治療LEAOD 患者的過程中容易損傷血管內(nèi)膜，進(jìn)而導(dǎo)致術(shù)后血管再狹窄發(fā)生［2］，導(dǎo)致不良疾病轉(zhuǎn)歸。既往學(xué)者研究表明血管再狹窄的發(fā)生受到血管內(nèi)皮損傷、血栓形成、炎癥反應(yīng)等多種因素影響［3］，血漿內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）是機(jī)體重要的收縮因子，也是引起血管相關(guān)疾病的損傷性因子，與血管再狹窄的發(fā)生密切相關(guān)［4］。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，LEAOD 患者治療過程中抗血小板療效也是術(shù)后血管通暢程度的重要影響因素，部分患者由于出現(xiàn)氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）從而不能較好地抑制血小板聚集，引起血管再狹窄發(fā)生［5］。本研究通過隨訪90 例介入腔內(nèi)治療的LEAOD 患者術(shù)后再狹窄發(fā)生情況，分析ET-1和CR 與再狹窄發(fā)生的相關(guān)性和在LEAOD 患者術(shù)后再狹窄發(fā)生中的預(yù)測作用，為臨床上早期評估LEAOD 預(yù)后，及時采取干預(yù)措施，防止不良疾病預(yù)后發(fā)生提供科學(xué)理論依據(jù)。具體報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2016 年5 月至2019 年6 月在柳鐵中心醫(yī)院院接受介入腔內(nèi)治療的LEAOD 患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲，符合LEAOD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，行介入治療且進(jìn)行支架置入的患者；（2）采用氯吡格雷+阿司匹林雙抗治療，治療時間不少于3 個月；（3）預(yù)計生存時間≥1 年；（4）患者知曉研究目的并自愿參與研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究藥物過敏者或近6 個月服用過非甾體抗炎等藥物；（2）合并惡性腫瘤、其他疾病終末期、肝及腎功能異常；（3）不適合行介入腔內(nèi)治療；（5）依從性差，不能遵醫(yī)囑用藥；（6）信息資料不全或失訪。最后納入90 例患者，年齡為（58.87±11.10）歲，其中男性52 例（57.8%），女性38 例（42.2%）。

1.2 介入治療方法

所有患者術(shù)前進(jìn)行常規(guī)血生化以及計算機(jī)斷層掃描（CT）血管成像（CTA）檢查，確定手術(shù)方式。術(shù)前5 d指導(dǎo)患者服用阿司匹林和氯吡格雷。根據(jù)術(shù)前計算機(jī)斷層掃描血管成像核定血管狹窄部位和程度，進(jìn)行股動脈穿刺，并通過數(shù)字減影血管造影（DSA）檢查進(jìn)一步明確病變部位、狹窄程度等情況。置入導(dǎo)絲導(dǎo)管，根據(jù)患者具體情況選擇合適的球囊擴(kuò)張狹窄部位血管，并進(jìn)行支架置入治療。術(shù)后穿刺點(diǎn)壓迫止血。

1.3 術(shù)后藥物治療

術(shù)后給予患者常規(guī)抗血小板聚集、擴(kuò)張動脈血管等藥物治療；繼續(xù)給口服氯吡格雷75 mg/d 和阿司匹林100 mg/d，療程不少于3 個月；禁用其他抗血小板用藥物、抗凝藥和溶栓藥物。

1.4 內(nèi)皮素-1 濃度檢測方法和氯吡格雷抵抗發(fā)生率計算

（1）ET-1 濃度檢測：所有患者術(shù)后次日清晨抽取空腹外周靜脈血3 mL，以1 500 r/min 的速度離心分離10 min，取組織上層血漿保存于零下80℃，采用放射免疫法檢測ET-1 濃度；（2）CR 發(fā)生率計算：術(shù)后第5 天抽取患者晨起空腹外周靜脈血，采用TEG 凝血分析儀進(jìn)行功能分析，并計算氯吡格雷的血小板抑制率。其中將在基線水平利用2 μmol/L 二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率對二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率低于30%者即定義為CR［7］。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）一般資料：收集患者年齡、性別、吸煙、糖尿病、原發(fā)性高血壓（高血壓）、高脂血癥、病變類型和病變部位等資料。（2）臨床資料：所有患者ET-1 濃度、CR 發(fā)生率。（3）隨訪信息：分別于術(shù)后3 個月、6 個月、12 個月檢測門診隨訪，隨訪內(nèi)容包括定期詢問患者病情、復(fù)查下肢動脈超聲，必要時行雙下肢計算機(jī)斷層掃描血管成像等檢查，統(tǒng)計隨訪期間患者血管再狹窄發(fā)生率。以病情復(fù)發(fā)或者進(jìn)展，經(jīng)影像學(xué)檢查血管管腔狹窄超過50%定義為血管再狹窄［8］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSSS 22.0 軟件和MedCalc 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。連續(xù)性變量以（）描述，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；分類資料以［n（%）］描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。相關(guān)分析采用Spearman 秩相關(guān)。多因素分析采用COX 風(fēng)險比例回歸模型。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析再狹窄發(fā)生的預(yù)測效能。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 再狹窄和未狹窄組LEAOD患者基線資料比較

90 例LEAOD 患者隨訪1 年內(nèi)，發(fā)生再狹窄患者有32 例，未發(fā)生再狹窄患者有58 例，術(shù)后再狹窄發(fā)生率為35.6%。再狹窄組患者年齡較未狹窄組患者大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者性別、吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥、病變類型和病變部位比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 再狹窄和未狹窄組LEAOD 患者基線資料比較［n（%），］

表1 再狹窄和未狹窄組LEAOD 患者基線資料比較［n（%），］

2.2 再狹窄組和未狹窄組患者內(nèi)皮素-1 和氯吡格雷抵抗發(fā)生率比較

再狹窄組患者ET-1濃度［（79.88±4.11）μg/Lvs.（77.72±3.21）μg/L，t=2.761，P=0.007］和CR 發(fā)生率［28.1%（9/32）vs.8.6%（5/58），χ2=4.580，P=0.032］較未狹窄組患者高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 年齡、內(nèi)皮素-1 和氯吡格雷抵抗發(fā)生率與再狹窄發(fā)生的相關(guān)性

年齡、ET-1 和CR 發(fā)生率與再狹窄發(fā)生均呈正相關(guān)（P＜0.05），年齡、ET-1 和CR 發(fā)生率越大，術(shù)后再狹窄發(fā)生風(fēng)險越大，見表2。

表2 年齡、ET-1 和CR 發(fā)生率與LEAOD 患者術(shù)后再狹窄發(fā)生的相關(guān)性

2.4 內(nèi)皮素-1 和氯吡格雷抵抗對LEAOD 患者術(shù)后再狹窄發(fā)生風(fēng)險的影響

單因素分析中，ET-1 和CR 是LEAOD 患者術(shù)后再狹窄發(fā)生的影響因素（P＜0.05）。校正年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂、病變類型、病變部位后，ET-1 和CR 是影響LEAOD 患者術(shù)后再狹窄發(fā)生的獨(dú)立危險因素（P＜0.05），ET-1 越大的LEAOD 患者術(shù)后再狹窄發(fā)生風(fēng)險越高，發(fā)生CR的LEAOD 患者術(shù)后再狹窄發(fā)生風(fēng)險是未發(fā)生CR的LEAOD 患者的1.432 倍，見表3。注：模型Ⅰ為未校正；模型Ⅱ校正年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂、病變類型、病變部位

表3 ET-1 和CR 影響LEAOD 患者術(shù)后再狹窄發(fā)生風(fēng)險

2.5 內(nèi)皮素-1 和氯吡格雷抵抗預(yù)測LEAOD 患者術(shù)后1 年內(nèi)再狹窄發(fā)生的效能

ROC 分析結(jié)果顯示，ET-1、CR 和兩者聯(lián)合預(yù)測LEAOD 患者的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.680、0.629 和0.704，敏感度分別為71.9%、28.1%和60.3%，特異度分別為65.5%、87.9%和60.3，準(zhǔn)確指數(shù)分別為0.374、0.161 和0.385，見表4、圖1。

圖1 ET-1 和CR 預(yù)測LEAOD 患者術(shù)后1 年內(nèi)再狹窄發(fā)生的效能ROC 圖

表4 ET-1 和CR 預(yù)測LEAOD 患者治療1 年內(nèi)再狹窄發(fā)生風(fēng)險

3 討論

預(yù)測分析中，CR、ET-1 和兩者聯(lián)合均可預(yù)測LEAOD 患者術(shù)后1 年內(nèi)再狹窄的發(fā)生（P＜0.05），聯(lián)合預(yù)測的AUC、靈敏度、特異度和準(zhǔn)確指數(shù)均較單一指標(biāo)預(yù)測效果好，提示LEAOD 患者介入治療后可早期評估CR 發(fā)生和檢測ET-1 濃度，預(yù)測術(shù)后再狹窄的發(fā)生風(fēng)險，為指導(dǎo)臨床治療方案的實(shí)施和預(yù)防不良并發(fā)癥發(fā)生，促進(jìn)治療效果和改善預(yù)后具有重要意義。

本研究也存在一定的不足，第一，樣本量較小，患者來源于同一醫(yī)院，研究對象選取可能存在混雜偏移；第二，單次檢測ET-1 濃度和CR 發(fā)生率并不能完全闡述與再狹窄發(fā)生的相關(guān)性；第三，沒有深入研究ET-1 濃度和CR 與再狹窄發(fā)生的具體機(jī)制，無法判斷是否能夠通過降低ET-1 濃度和CR 發(fā)生率來抑制血管再狹窄發(fā)生。第四，僅隨訪了術(shù)后1 年內(nèi)再狹窄的發(fā)生情況，遠(yuǎn)期療效和再狹窄發(fā)生風(fēng)險無法判斷。這些均需要后續(xù)擴(kuò)大樣本量、深入研究探討解決。

綜上所述，CR 發(fā)生率升高和高濃度ET-1 是LEAOD 患者介入治療后血管再狹窄發(fā)生的獨(dú)立危險因素，術(shù)后檢測CR 發(fā)生率和ET-1 濃度和早期評估再狹窄發(fā)生風(fēng)險，可指導(dǎo)臨床上治療措施的開展，預(yù)防再狹窄的發(fā)生和改善預(yù)后。