陸麗珍

摘要：通過梳理近五年江蘇省內(nèi)藥品GMP檢查中偏差管理及糾正預防措施方面的缺陷，將主要問題歸納為偏差未報告或偏差報告和處理不及時、偏差調(diào)查不充分、偏差風險評估不合理、糾正措施和預防措施不到位等四個方面，并提出解決對策，旨在控制產(chǎn)品質(zhì)量風險、確保持續(xù)合規(guī)、提升質(zhì)量管理水平，為業(yè)內(nèi)提供參考。

關鍵詞：藥品GMP;偏差管理;糾正措施;預防措施

【中圖分類號】 R174+.6 【文獻標識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）02--02

偏差管理是質(zhì)量管理體系的關鍵要素之一，是衡量藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理水平的重要方面。偏差頻繁發(fā)生或未能及時處理，意味著系統(tǒng)不能有效運行，無法保持受控狀態(tài)，將對產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控產(chǎn)生影響。任何藥品生產(chǎn)企業(yè)都不可避免出現(xiàn)偏差，偏差管理應納入常態(tài)化質(zhì)量管理，偏差管理水平是企業(yè)能否持續(xù)高質(zhì)量發(fā)展的關鍵因素之一。

本文匯總分析了省內(nèi)近五年藥品GMP檢查中偏差管理及糾正措施和預防措施方面的缺陷，旨在歸納出存在的主要問題，提出解決對策，供業(yè)內(nèi)參考。

1 ?定義和范圍

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacture practice，GMP）2010年版第250條關于偏差的描述為“任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況”[1]。ICH Q7的偏差定義是指偏離已批準的程序（指導文件）或標準的任何情況[2]。DIN EN9000：2000中的糾正措施指為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格或其他不期望情況的根源所采取的措施，預防措施指為消除潛在不合格或其他潛在不期望情況的原因所采取的措施[3]。本文所述偏差包括廠房設施、設備、確認與驗證、生產(chǎn)過程、倉儲和物料管理、檢驗過程、環(huán)境控制等影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的所有偏離情況。

2 ?檢查總體情況、現(xiàn)狀

近年來不管是藥品注冊檢查還是GMP檢查中，偏差管理及糾正預防措施都是檢查重點關注的方面。通過分析近五年來江蘇省藥品GMP檢查的1051家次企業(yè)的缺陷項目，發(fā)現(xiàn)約16.5%的企業(yè)存在與偏差處理、糾正措施和預防措施相關的缺陷。國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的2016年度及2017年度藥品檢查報告顯示，在藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和藥品GMP跟蹤檢查中，未進行必要的偏差調(diào)查及偏差、超標結果調(diào)查不充分是發(fā)現(xiàn)的主要問題。主要體現(xiàn)為動態(tài)生產(chǎn)中出現(xiàn)重大異常情況時，調(diào)查不充分，未找到根本原因;不重視穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)偏離趨勢的異常數(shù)據(jù)，未及時開展調(diào)查;工藝驗證出現(xiàn)偏差不能按照藥品GMP要求進行記錄、分析，不能找到根本原因并制定糾正與預防措施等。

3 ?主要問題及解決對策

3.1 ?偏差未報告或偏差報告和處理不及時。

GMP第250條規(guī)定“任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門” [1]。企業(yè)通常制定了偏差管理操作規(guī)程，規(guī)定了偏差識別、報告、記錄、分類、調(diào)查、評估、采取糾正措施和預防措施等一系列處理流程，偏差識別和報告是其中第一個環(huán)節(jié)，如果未能正確識別并及時報告偏差，偏差便被掩蓋。事實上在關于偏差管理的GMP檢查缺陷中，生產(chǎn)過程發(fā)生偏差未報告、未按照規(guī)程開展偏差調(diào)查，或偏差報告和處理不及時的情況占到總缺陷數(shù)量的將近一半，甚至有的企業(yè)日常生產(chǎn)中未發(fā)現(xiàn)偏差，全年無偏差記錄。

典型問題舉例如下：

①生產(chǎn)設施、設備方面。公用系統(tǒng)如潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)送風、回風的溫度或濕度超出規(guī)定范圍，風速無法達到設定值，中效過濾器壓差表壓力值波動過大等，操作人員未及時上報偏差，工程部未向質(zhì)量管理部門報告，未進行偏差調(diào)查處理。關鍵生產(chǎn)設備發(fā)生異常，如注射液灌封時兩次因進瓶螺桿炸瓶停機調(diào)試，調(diào)試后恢復生產(chǎn)，未及時對連續(xù)兩次相同的設備故障開展偏差調(diào)查。

②物料管理方面。葉酸分子中有兩個結晶水，理論含水量為7.5%，企業(yè)進廠檢驗水分結果為6.8%，供應商檢驗報告水分結果為8.1（標準限度8.5%），未對兩者檢驗結果的差異進行分析評估。

③確認與驗證方面。確認與驗證過程出現(xiàn)偏差未進行偏差分析，如空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證過程中第三天部分房間沉降菌超標;高低溫反應系統(tǒng)性能確認過程中，出現(xiàn)了溫度超限的偏差。

④生產(chǎn)過程方面。生產(chǎn)過程出現(xiàn)異常情況或關鍵工藝參數(shù)偏離工藝規(guī)程規(guī)定，未及時開展偏差調(diào)查。如原料藥合成過程中物料投料量錯誤，或壓料過程因壓縮空氣未及時關閉，引起結晶罐料液爆沸，導致溶劑乙酸泄漏至操作間內(nèi);生產(chǎn)硬膏劑時物料桶內(nèi)的剩余羊毛脂中有些許黑色雜質(zhì);物料攪拌時間不夠或干燥時間過長、噴霧溫度或熱合溫度超限等;除菌過濾時過濾器兩側壓力低于除菌過濾驗證時的壓力范圍下限。

⑤物料平衡方面。企業(yè)規(guī)定了中間產(chǎn)品、成品、包裝材料、說明書等物料平衡范圍，實際生產(chǎn)過程的中間工序收率或成品收率低于規(guī)定范圍的下限，或說明書消耗率超過規(guī)定范圍的上限。

⑥監(jiān)測數(shù)據(jù)方面。監(jiān)測數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常未開展偏差調(diào)查，如純化水系統(tǒng)總回水點微生物限度為2cfu/100ml，某個使用點微生物限度為205cfu/100ml;懸浮粒子監(jiān)測記錄出現(xiàn)異常點或沉降菌監(jiān)測數(shù)據(jù)超過糾偏限等。

⑦實驗室檢驗方面。原料藥殘留溶劑檢測項目對照溶液配制錯誤，重新進樣，未記錄;HPLC含量測定時，出現(xiàn)分離度差、峰型異常，對照未出峰的異常情況，未向主管人員匯報，自行更換儀器繼續(xù)檢測，也未報告偏差;原子吸收分光光度計檢測鎘含量時舍棄不合格數(shù)據(jù)，重新實驗，但未調(diào)查不合格原因。

偏差系統(tǒng)的有效性依賴于企業(yè)各職能部門的協(xié)調(diào)合作，一線崗位操作人員是識別偏差的重要環(huán)節(jié)。第一，需要有明確的文件規(guī)定偏差的定義和范圍，明確何種情形應報告偏差。第二，企業(yè)全員需要樹立正確的偏差意識，不應將偏差視作負面問題而逃避偏差，應利用偏差調(diào)查推動質(zhì)量管理體系持續(xù)改進。第三，操作人員需經(jīng)過有效的培訓，能夠準確理解崗位職責和操作規(guī)程，熟悉崗位工作要求，能夠識別偏離規(guī)程的情況。第四，各環(huán)節(jié)工作人員正確履行工作職責，強化第二人復核的重要性，加強現(xiàn)場QA中控管理，按照文件規(guī)定加強巡檢，加強設備維護保養(yǎng)等。DF17F1A3-5CA3-439D-B6B9-933A339D8105

3.2 ?偏差調(diào)查不充分，未找到根本原因。

GMP第253條規(guī)定企業(yè)應當 “調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關的原因” [1]。由于企業(yè)對質(zhì)量管理不夠重視，未成立由其他相關部門和專業(yè)人員參與的調(diào)查小組，偏差調(diào)查主要由QA人員開展，調(diào)查缺乏邏輯性和系統(tǒng)性，缺乏判斷及結論的數(shù)據(jù)支持，導致未能找到偏差發(fā)生的根本原因，經(jīng)常性將人為錯誤、人員培訓不到位作為根本原因。

典型問題舉例如下：①原料藥干燥失重結果超出內(nèi)控標準，企業(yè)分析根本原因為熔點測定人員未經(jīng)上崗培訓，熔點檢測不合格導致水分測定結果不合格，未能提供試驗數(shù)據(jù)來證明熔點對產(chǎn)品水分有影響的結論。②片劑壓片工序開始約半小時后發(fā)生粘沖，此前并未出現(xiàn)粘沖，廢片也未經(jīng)金屬檢測儀確認，偏差調(diào)查原因為其中三個沖頭表面存在損壞導致粘沖，得出結論為“壓片崗位人員未在生產(chǎn)前對模具情況進行檢查確認”不合理。

查找偏差發(fā)生的根本原因是為了制定有針對性的糾正措施和預防措施，防止偏差再次發(fā)生，因此選用合適的根本原因分析工具、方法十分重要。國際藥物工程學會（ISPE）和非腸道藥協(xié)會（PDA）于2020年10月7日聯(lián)合發(fā)布《根本原因分析指南》，提供了有關根本原因分析的工具，按照復雜程度分為三類：低復雜度工具、中復雜度工具、高復雜度工具。低復雜度工具包括頭腦風暴、親和圖、5個為什么、屏障分析，中復雜度工具包括流程圖、因果矩陣、因果循環(huán)、因果樹分析，高復雜度工具包括魚骨圖、故障樹分析、失效模式與影響分析（FMEA）[4]。制藥企業(yè)可根據(jù)實際情況選擇合適的根本原因分析工具。真正的根本原因應該是可采取具體行動的原因，可能是某個程序步驟不明確，或者設備的設計和布局不當?shù)?。如果無法確定真正的根本原因，則應當考慮識別出最可能的根本原因并加以糾正，如有多個可能原因則應針對每個可能原因制定糾正預防措施。

過度使用人為錯誤作為偏差的根本原因，將會掩蓋真正的根本原因，不利于持續(xù)改進。人為錯誤可作為一個原因類別，但通常不是真正的根本原因，也無法采取具體的糾正行動。只有排除了所有與系統(tǒng)和過程相關的因素后，才可以將人為錯誤作為根本原因。人為錯誤真正的根本原因可能在于培訓系統(tǒng)的缺陷、程序過于復雜或難以遵循，或者任務過多和注意力分散等，僅僅通過提醒或重新培訓操作員并不能解決根本問題，需要從根本上優(yōu)化質(zhì)量體系以減少人為錯誤的發(fā)生。

3.3 ?偏差風險評估不合理。

GMP第249條規(guī)定“任何偏差都應當評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察” [1]。

典型問題舉例如下：①因玻瓶粗洗機故障維修，導致配制開始時間至滅菌開始時間超過規(guī)定時間，偏差發(fā)生后對該批產(chǎn)品僅增加了滅菌前最后灌裝產(chǎn)品的微生物限度監(jiān)測，未根據(jù)風險評估增加最后灌裝產(chǎn)品滅菌后的無菌和內(nèi)毒素項目檢測。②凍干機壓縮機故障導致預凍時間延長，未評估產(chǎn)品是否需要進行額外檢驗或穩(wěn)定性考察等內(nèi)容。

評估偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，ICH Q9推薦了常用的風險評估工具，主要包括失效模式與影響分析（FMEA）、失效模式影響及關鍵性分析（FMECA）、故障樹分析（FTA）、危害分析和關鍵控制點（HACCP）、危害與可操作性分析（HAZOP）、初步危害分析（PHA）、風險排序和過濾等[5]。不同的工具有其特定的適用條件，其中失效模式與影響分析（FMEA）依據(jù)風險的嚴重性（S）、可能性（P）、可檢測性（D）綜合評估并賦予分值量化，是常用的偏差風險評估工具[6]。偏差風險評估應注重科學性、合理性、全面性，評估結論應有充分的證據(jù)證明或數(shù)據(jù)支持。

3.4 ?糾正措施和預防措施（CAPA）不到位。

GMP第250條規(guī)定“企業(yè)還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生”，第253條規(guī)定“企業(yè)應當確定所需采取的糾正和預防措施，防止問題的再次發(fā)生;評估糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性” [1]。由于偏差調(diào)查不全面不徹底，未找到根本原因，導致未能制定針對性的糾正措施和預防措施，頻繁將人員培訓作為整改措施;未采取預防措施或采取的預防措施未能有效防止類似偏差的再次發(fā)生。

典型問題舉例如下：①片劑制粒工序的第三亞批產(chǎn)品出鍋時發(fā)現(xiàn)物料有黑點，調(diào)查原因為減速箱上蓋軸封破損，導致潤滑油滲入物料。企業(yè)將該亞批報廢，采取的緊急措施為“重新清場，確認無誤后再生產(chǎn)余下亞批”，此措施未能徹底解決減速箱上蓋軸封破損的問題，后續(xù)生產(chǎn)的亞批顆粒仍然存在被污染的風險。②某批次新生牛血清到貨時出現(xiàn)融化（應為-15℃保存），糾正預防措施不到位，僅對到貨的冷凍情況進行確認，未考慮運輸過程中可能存在反復凍融的情形，未對冷鏈運輸全過程進行追溯。

基于根本原因調(diào)查和偏差影響評估的結論，一旦偏差的根本原因已確認并有證據(jù)支持，調(diào)查小組應制定有效的糾正措施和預防措施，并明確相關的責任人和完成時限。企業(yè)應制定具體的預防措施以防止相同或相似的偏差再次發(fā)生，常見的預防措施包括但不限于：加強人員培訓;修訂程序文件、操作規(guī)程、分析方法等;改進人員職責分配;增加檢查頻次、改進檢查方式;增加資源投入、更新設備或儀器;優(yōu)化工藝過程等[3]。

4 ?結語

2019年新修訂的《藥品管理法》取消了GMP認證，對以往GMP證書到期重新認證逐步轉向依風險開展日常監(jiān)督檢查的模式，藥品生產(chǎn)企業(yè)需切實履行主體責任，確保持續(xù)合規(guī)。偏差管理系統(tǒng)有效運行不應當只是質(zhì)量管理部門的工作，而是需要全員參與的一項質(zhì)量管理工作。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)進一步完善偏差處理系統(tǒng)，加強偏差識別;應用合適的根本原因分析工具，對偏差產(chǎn)生的原因及時開展系統(tǒng)性調(diào)查;合理運用風險評估工具，全面評估偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響;針對偏差原因制定糾正措施和預防措施，避免同類偏差反復出現(xiàn)。

參考文獻：

[1]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）.

[2] ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients.https：//www.ich.org.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南： 質(zhì)量管理體系[M].北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2011.

[4]ISPE&PDA Create Guide to Improving Quality Culture in Pharmaceutical Industry.ISPE.

[5] ICH Q9 Quality Risk Management.https：//www.ich.org.

[6] 田磊，陳玉文.FMEA法在藥品生產(chǎn)偏差處理過程中的應用[J].中國藥事，2020，34（07）：776-780.DOI：10.16153/j.1002-7777.2020.07.007.DF17F1A3-5CA3-439D-B6B9-933A339D8105