譚碧峰，黃友良，凌 莎，曾愛(ài)軍，高 丹，李 煜，劉 寅，彭子瑤

（湖南醫(yī)藥學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南 懷化 418000）

H 型高血壓（H-type hypertension）指血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高的原發(fā)性高血壓[1]。H 型高血壓的發(fā)病與患者的生活習(xí)慣、葉酸缺乏、遺傳、環(huán)境等影響因素有關(guān)[2]。高血壓和高同型半胱氨酸（hyperhomocysteinemia，HHcy）是導(dǎo)致心腦血管事件的兩個(gè)可干預(yù)的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。為探討不同藥物組對(duì)H 型高血壓患者的降壓療效和不同因素對(duì)H 型高血壓療效的影響，本研究采用馬來(lái)酸依那普利葉酸片+氨氯地平片+行為生活方式干預(yù)、馬來(lái)酸依那普利葉酸片+氨氯地平片和馬來(lái)酸依那普利片+氨氯地平片對(duì)中、重度H 型高血壓患者進(jìn)行治療，并對(duì)年齡、性別、分組干預(yù)方式、生活水平、高血壓家族史、吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣、工作性質(zhì)、是否患腎臟疾病、不良反應(yīng)、用藥依從性進(jìn)行有序多分類(lèi)Logistic 回歸分析，旨在為H 型高血壓患者的降壓療效干預(yù)提供更多理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年5 月-2020 年12 月在湖南省懷化市轄區(qū)社區(qū)中篩選出的中重度H 型高血壓患者300 例作為研究對(duì)象。年齡30～80 歲，平均年齡（62.32±7.61）歲；男167 例，女133 例。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：所有患者均為中重度原發(fā)性高血壓，收縮壓（SBP）≥160 mmHg 和/或舒張壓（DBP）≥100 mmHg；Hcy≥15 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②合并嚴(yán)重心肺疾病或外周血管病者；③嚴(yán)重肝腎功能不全者；④甲狀腺功能亢進(jìn)或衰退者；⑤惡性腫瘤及嚴(yán)重精神疾病者；⑥妊娠及哺乳期婦女；⑦近2 周服用葉酸或其復(fù)方制劑、復(fù)合維生素者；⑧不愿接受隨訪(fǎng)者及對(duì)研究藥物有過(guò)敏和明確禁忌證的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為綜合干預(yù)組、治療組和對(duì)照組，每組100 例。所有患者均簽署知情同意書(shū)，且本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 以問(wèn)卷形式收集年齡、性別、分組干預(yù)方式、生活水平、高血壓家族史、Hcy 水平、吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣、工作性質(zhì)、飯菜是否油膩、是否患腎臟疾病、用藥不良反應(yīng)及依從性情況。

1.2.2 治療方法 所有研究對(duì)象進(jìn)入研究前停用一切降壓藥物，經(jīng)過(guò)2 周的洗脫期，改用本研究所用藥物。新發(fā)病例沒(méi)有服用降壓藥的患者直接服用研究藥物。治療組給予口服馬來(lái)酸依那普利葉酸片1 片（深圳奧薩制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103723，規(guī)格：10.0 mg/0.8 mg），氨氯地平片2.5 mg（寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020161，規(guī)格：5.0 mg）；綜合干預(yù)組給予口服馬來(lái)酸依那普利葉酸片1 片，氨氯地平2.5 mg，并且給予行為生活方式干預(yù)。干預(yù)內(nèi)容主要包括減少鈉鹽攝入（每日食鹽攝入量不超過(guò)6 g）、控制體重（控制能量攝入，增加體力活動(dòng)）、戒煙（避免被動(dòng)吸煙）、限制飲酒（每日白酒＜50 ml，葡萄酒＜100 ml 或啤酒＜300 ml）、體育運(yùn)動(dòng)（中等體力活動(dòng)，3～5 次/周，每次持續(xù)30 min 左右）、合理膳食（營(yíng)養(yǎng)均衡，每日食用油攝入不超過(guò)25 g，不吃動(dòng)物內(nèi)臟，多吃蔬菜水果，適當(dāng)攝入魚(yú)、豆、蛋等）。對(duì)照組給予口服馬來(lái)酸依那普利片10 mg（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026567，規(guī)格：10.0 mg），氨氯地平2.5 mg。所有藥物均為1 次/d，患者均為每日晨起后于上午8∶00～10∶00 服藥，連續(xù)服用6 個(gè)月。以上各組經(jīng)治療1 個(gè)月后，血壓達(dá)標(biāo)者按原方案繼續(xù)服藥治療；若血壓不達(dá)標(biāo)，SBP≥140 mmHg 和/或DBP≥90 mmHg，則氨氯地平增量至5 mg，2 個(gè)月后若血壓仍不達(dá)標(biāo)，則氨氯地平增量至10 mg 次/d，全部治療時(shí)間為6 個(gè)月。在治療過(guò)程中，每2 個(gè)月對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行1 次電話(huà)隨訪(fǎng)及社區(qū)醫(yī)院復(fù)查，并監(jiān)測(cè)血壓、Hcy 和服藥依從性及服藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 所有研究對(duì)象在服用降壓藥前1 d 和服藥6 個(gè)月后的清晨使用EDTA 抗凝管采集空腹靜脈血10 ml，靜置2 h 后，經(jīng)0 ℃～4 ℃，3000 r/min離心15 min 分離血漿，分離出的血漿放入-20 ℃冰箱中保存?zhèn)溆?。采用循環(huán)酶法測(cè)定空腹血漿Hcy 濃度，所有血樣由專(zhuān)人按統(tǒng)一要求常規(guī)檢測(cè)肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂等生化指標(biāo)。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 降壓療效分為顯效、有效和無(wú)效。顯效：患者經(jīng)治療后，舒張壓下降幅度≥10 mmHg，血壓正常，或舒張壓下降幅度≥20mmHg。有效：患者經(jīng)治療后，舒張壓下降幅度＜10 mmHg，但已降為正常水平，或舒張壓下降幅度為10～19 mmHg，或收縮壓下降≥30 mmHg。無(wú)效：患者經(jīng)治療后，血壓無(wú)變化/惡化或未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。降Hcy 療效標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)血漿Hcy 水平下降幅度≥20%時(shí)，則可判定為有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用EpiData 3.1 軟件包建立數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用SPSS 22.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，計(jì)量資料的比較采用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)；療效分析時(shí)，同組治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用有序多分類(lèi)Logistic回歸模型分析H 型高血壓療效的影響因素，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較 綜合干預(yù)組、治療組、對(duì)照組分別脫落4 例、8 例、10 例，最終納入分別為96例、92 例、90 例。三組降壓總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.520，P＞0.05）；綜合干預(yù)組與治療組的降Hcy 總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.961，P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組臨床療效比較[n（%）]

2.2 三組H 型高血壓患者治療前后血壓及Hcy 水平比較 治療6 個(gè)月后，綜合干預(yù)組、治療組及對(duì)照組患者的SBP、DBP 較治療前降低，綜合干預(yù)組SBP、DBP 低于治療組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而治療組和對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組及綜合干預(yù)組血漿Hcy 較治療前降低（P＜0.05），但兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組血漿Hcy 下降不明顯，見(jiàn)表2。

表2 三組治療前后血壓、血漿Hcy 比較（）

表2 三組治療前后血壓、血漿Hcy 比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與治療組治療后比較，bP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較cP＜0.05

2.3 H 型高血壓患者療效影響因素的單因素分析以H 型高血壓患者療效為因變量，對(duì)年齡、性別、分組干預(yù)方式、生活水平、高血壓家族史、吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣、工作性質(zhì)、是否患腎臟疾病、不良反應(yīng)、用藥依從性，共12 個(gè)研究因素行單因素有序Logistic回歸分析，因變量和變量及賦值情況見(jiàn)表3。結(jié)果顯示：分組干預(yù)方式、吸煙、是否患腎臟疾病、用藥依從性與H 型高血壓療效有關(guān)，見(jiàn)表4。

表3 H 型高血壓療效的研究因素賦值

表4 H 型高血壓療效影響因素的單因素有序Logistic 回歸分析

表4（續(xù)）

2.4 H 型高血壓患者療效影響因素的有序多分類(lèi)Logistic 回歸分析 以H 型高血壓療效（無(wú)效、有效、顯效）為因變量，將單因素分析中篩選出以P＜0.2 的變量引入有序多分類(lèi)Logistic 回歸模型，擬合檢驗(yàn)結(jié)果顯示：對(duì)數(shù)似然值為112.071，對(duì)應(yīng)顯著性水平P=0.021；擬合優(yōu)度檢驗(yàn)Pearson 值為0.462，Cox 和Snell、Nagelkerke 及McFadden 偽決定系數(shù)值分別為0.325、0.312、0.107，說(shuō)明該模型擬合效果好，平行線(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果χ2=12.137，P=0.996，說(shuō)明本研究適合于采用有序多分類(lèi)Logistic 回歸分析，結(jié)果是有意義的，回歸結(jié)果顯示見(jiàn)表5。

表5 H 型高血壓療效影響因素的有序多分類(lèi)Logistic 回歸分析

3 討論

據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況》報(bào)告顯示，我國(guó)高血壓患病率達(dá)到27.5%，總?cè)藬?shù)約為3 億人，高血壓患者普遍存在HHcy、低葉酸現(xiàn)象，其中有約75%的原發(fā)性高血壓患者屬于H 型高血壓[5]，HHcy可加重氧自由基及血管內(nèi)皮損傷，增加高血壓病患者卒中的風(fēng)險(xiǎn)[6，7]，高血壓與血Hcy 水平升高對(duì)心腦血管事件的發(fā)生具有顯著協(xié)同作用[3]。本研究結(jié)果顯示：H 型高血壓患者經(jīng)治療6 個(gè)月后，三組患者的總有效率達(dá)到90%以上，且SBP 和DBP 較治療前均顯著降低（P＜0.05）。腦卒中一級(jí)預(yù)防研究顯示：血Hcy 與血壓水平呈正相關(guān)，血Hcy 水平與降壓藥物的降壓療效也密切相關(guān)[8]。研究顯示，含有葉酸的復(fù)方降壓制劑不僅能降低血壓和降Hcy 具有顯著性[9]，而且對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及功能的各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常[10]、緩解腎功能受損[11]具有很好的治療效果。因此，對(duì)于中重度H 型高血壓患者，必須降壓達(dá)標(biāo)和降低Hcy 水平，單獨(dú)降壓對(duì)于H 型高血壓患者所帶來(lái)的獲益是不充分的[12]。本研究結(jié)果表明，經(jīng)降壓達(dá)標(biāo)后，綜合干預(yù)組和治療組的Hcy 水平均較治療前降低（P＜0.05）。

以往研究顯示，年齡[13]、性別、生活水平、高血壓家族史、Hcy 水平[14]、血脂[15]、吸煙[16]、飲酒、飲食習(xí)慣、工作性質(zhì)、腎功能不全[17]、用藥不良反應(yīng)及依從性等與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但是，以往的相關(guān)研究多采用簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)描述和相關(guān)性分析，其中對(duì)H 型高血壓的降壓療效的影響因素分析比較少見(jiàn)，為避免了單變量假設(shè)檢驗(yàn)增加假陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率，本研究采用復(fù)雜的有序多分類(lèi)Logistic 回歸模型進(jìn)行多變量分析更為科學(xué)。

本研究首先通過(guò)單因素有序Logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)性別、分組干預(yù)方式、吸煙、是否患腎臟疾病、用藥不良反應(yīng)與依從性與H 型高血壓療效有關(guān)，而年齡、生活水平、高血壓家族史、飲酒、飲食習(xí)慣和工作性質(zhì)無(wú)顯著相關(guān)性。對(duì)單因素分析中篩選出以P＜0.2 的6 個(gè)變量引入有序多分類(lèi)Logistic 回歸模型進(jìn)行分析結(jié)果顯示：分組干預(yù)方式、是否患腎臟疾病、用藥依從性是影響H 型高血壓療效的獨(dú)立因素（P＜0.05）。其中綜合干預(yù)及用藥依從性是H 型高血壓療效的主要影響因素。流行病學(xué)調(diào)查表明：Hcy 每增加5 μmol/L，腦卒中危險(xiǎn)就增加60%[18]，H型高血壓患者心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較普通高血壓患者高出約11.3 倍[19]，較正常人群高出25～30倍，HHcy 與腎臟疾病密切相關(guān)[20]。由于本研究隨訪(fǎng)持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，分組病例數(shù)較少，而H 型高血壓是一個(gè)持續(xù)進(jìn)展的疾病，某些患者降壓達(dá)標(biāo)后的獲益及影響因素還難以定論。因此，對(duì)于H 型高血壓的療效及獲益仍需要大樣本量及追蹤更長(zhǎng)時(shí)間方能達(dá)到更為客觀(guān)的評(píng)價(jià)。

綜上所述，H 型高血壓是一種進(jìn)展性疾病，血漿HHcy 可顯著增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。不同用藥及干預(yù)方式、是否患腎臟疾病、用藥依從性是影響H 型高血壓療效的獨(dú)立相關(guān)因素，在臨床中及早對(duì)H 型高血壓患者進(jìn)行綜合干預(yù)，積極控制血壓、保護(hù)腎功能和降低Hcy 水平，有助于提高H 型高血壓患者的降壓療效和降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。