董文玉，萬慧娟 ，邵曉秋

局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasia,FCD)是局灶性癲癇最常見的病理類型之一，神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)及神經(jīng)外科學(xué)的發(fā)展使臨床醫(yī)生對(duì)FCD的認(rèn)識(shí)有了很大進(jìn)展，但是對(duì)FCD的識(shí)別仍然面臨很大挑戰(zhàn)，尤其是對(duì)MRI“陰性”的患者識(shí)別更加困難。既往多種研究均證實(shí)FCD患者頭皮腦電圖的特殊波形具有重要的病因?qū)W提示作用，并且對(duì)發(fā)現(xiàn)MRI“陰性”的FCD和定位致癇區(qū)具有指向性作用。

1 FCD的分類和臨床特點(diǎn)

早在1971年Taylor等[1]首次報(bào)道并提出FCD的概念，描述其病理特征為皮質(zhì)紊亂、異型神經(jīng)元和氣球樣細(xì)胞。此后，在Palmini等[2]早期研究的基礎(chǔ)上，國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)在2011年發(fā)表了FCD分類方案，不同亞型各有其組織病理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn)。Ⅰ型：包括徑向分層結(jié)構(gòu)異常(Ⅰa)、切向分層結(jié)構(gòu)異常(Ⅰb)及二者混合異常(Ⅰc)；Ⅱ型：包括皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常伴異型神經(jīng)元(Ⅱa)和皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常伴異型神經(jīng)元和氣球樣細(xì)胞(Ⅱb)；Ⅲ型為Ⅰ型合并相鄰病變，包括合并海馬硬化(Ⅲa)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(Ⅲb)、血管畸形(Ⅲc)和其他早期獲得性腦損傷(Ⅲd)[3]。2018年分類提出未來FCD分型可能會(huì)基于特定病理機(jī)制相關(guān)的分子生物標(biāo)記物及遺傳學(xué)證據(jù)而進(jìn)一步改進(jìn)[4]。

FCD患者臨床主要表現(xiàn)為頻繁且藥物難治性的癲癇發(fā)作，癥狀刻板，多數(shù)患者起病年齡較早，有報(bào)道61%的FCD患者在5歲前出現(xiàn)發(fā)作，92.5%的患者在16歲前出現(xiàn)發(fā)作[5]。嬰兒期起病或大范圍的FCD常伴有癲癇性腦病及某些神經(jīng)功能缺陷[6]。FCD可位于皮質(zhì)任何部位，既可僅累及一個(gè)腦回或位于溝底部(溝底型FCD)，也可累及多個(gè)腦葉。FCDⅠ型在后頭部癲癇中常見，MRI常表現(xiàn)為“陰性”，手術(shù)效果較差[7]。Ⅱ型多見于顳葉外癲癇，尤其是額葉，MRI可表現(xiàn)為皮質(zhì)增厚、灰白質(zhì)界限模糊、皮質(zhì)和皮質(zhì)下異常信號(hào)及“遷移征”等[3]。

2 FCD的頭皮腦電圖特征

FCD病灶內(nèi)的神經(jīng)元構(gòu)筑異常導(dǎo)致突觸的異常連接和神經(jīng)遞質(zhì)的異?；顒?dòng)，使局部致癇性增強(qiáng)，產(chǎn)生多種形式的異常電活動(dòng)，包括高頻振蕩(high-frequency oscillation,HFO)[8]。在年長(zhǎng)兒和成人FCD中，頭皮腦電圖整體上保持和同齡健康人一致的背景節(jié)律。既往文獻(xiàn)對(duì)FCD頭皮發(fā)作間期腦電圖共報(bào)道過12種相關(guān)波形，分別是(1)節(jié)律性癲癇樣放電(rhythmic epileptiform discharges ，RED)1型(持續(xù)1～4 s、頻率4 Hz～10 Hz的重復(fù)節(jié)律性棘/尖波)；(2)RED 2型(頻率2 Hz～7 Hz 的近持續(xù)尖波)；(3)局灶持續(xù)性快棘波；(4)局灶節(jié)律性快癲癇樣放電；(5)持續(xù)癲癇樣放電占腦電圖記錄時(shí)間的80%以上；(6)重復(fù)性放電持續(xù)時(shí)間≥5 s；(7)“刷”；(8)多棘波；(9)癲癇樣活動(dòng)頻繁節(jié)律性暴發(fā)；(10)孤立的間歇性棘慢波；(11)正相棘波；(12)持續(xù)不規(guī)律慢波。 Epitashvili等[9]對(duì)71例經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為FCD的患者與43例其他病因(海馬硬化、海綿狀血管瘤及腦挫裂傷后膠質(zhì)增生等)的患者的頭皮腦電圖進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)上述12種腦電波形在兩組患者頭皮腦電圖中的具體分布，其中6種特殊波形具有高度的FCD病因?qū)W提示意義，分別是(5)連續(xù)癲癇樣放電、(1)RED 1型、(2)RED 2型、(8)多棘波放電、(9)癲癇樣活動(dòng)頻繁節(jié)律性暴發(fā)及(6)重復(fù)性放電持續(xù)時(shí)間≥5 s。同時(shí)發(fā)現(xiàn)頭皮腦電圖出現(xiàn)上述波形的類型越多，識(shí)別FCD的特異性越高，當(dāng)頭皮腦電圖中出現(xiàn)上述波形中的1種時(shí)，特異性可達(dá)60%，出現(xiàn)兩種時(shí)，特異性可達(dá)84%，出現(xiàn)至少4種時(shí)，特異性可達(dá)100%。

RED是FCD患者最常見的腦電圖模式，通常與病灶的解剖位置一致[8]。Gambardella等[10]對(duì)74例難治性部分性癲癇患者的頭皮腦電圖和皮層腦電圖進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)34例FCD患者的頭皮腦電圖中有15例(44%)出現(xiàn)RED，而在非FCD患者中并未出現(xiàn)。頭皮腦電圖存在RED波形的患者的皮層腦電圖記錄中，12例(80%)表現(xiàn)為持續(xù)性癲癇樣放電，提示RED和持續(xù)性癲癇樣放電均為識(shí)別FCD的高度特異性、敏感性指標(biāo)，當(dāng)頭皮腦電圖出現(xiàn)RED時(shí)，即使在MRI“陰性”的患者中，仍高度提示存在FCD。多數(shù)頭皮腦電圖記錄到的RED與致癇區(qū)密切相關(guān)，但并非都能準(zhǔn)確定位病灶，尤其對(duì)溝底型FCD，頭皮腦電圖可能記錄不到或者記錄到的放電與真正的致癇區(qū)有一定偏差，在這種情況下，立體定向腦電圖具有更準(zhǔn)確的定位價(jià)值。Ying等[11]對(duì)10例具有刻板發(fā)作的溝底型FCD患者進(jìn)行分析顯示，通過立體定向腦電圖均可記錄到發(fā)作起始部位，但僅有6例患者的發(fā)作期頭皮腦電圖對(duì)病灶有定位價(jià)值。

多棘波，又稱為間期區(qū)域性陣發(fā)性快活動(dòng)，定義為持續(xù)至少300 ms但不超過4 s，頻率至少為10 Hz的不少于3個(gè)的連續(xù)棘波。諸多研究發(fā)現(xiàn)頭皮和顱內(nèi)腦電圖記錄到的多棘波與FCD明顯相關(guān)[12-13]。Dash等[13]對(duì)626例局灶難治性癲癇患者的腦電圖進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有138例(22%)患者的腦電圖表現(xiàn)為多棘波，在這些患者中，膠質(zhì)瘤(61例,44%)和FCD(27例，19%)是常見病因，且放電多位于顳葉外腦區(qū)(115例,83.3%)。

Kuruvilla等[14]將局灶節(jié)律性快癲癇樣放電描述為持續(xù)4～6 s的頻率為12 Hz～14 Hz的節(jié)律性棘波，睡眠和清醒期均可出現(xiàn)，并發(fā)現(xiàn)患者間期頭皮腦電圖出現(xiàn)棘波和棘慢復(fù)合波的位置與局灶節(jié)律性快癲癇樣放電始終保持一致，而間期頭皮腦電圖表現(xiàn)為RED的患者，棘波和棘慢復(fù)合波與RED出現(xiàn)位置的一致性較低(20%)。

“刷”定義為快癲癇樣放電短脈沖發(fā)放。Tassi等[15]對(duì)100例FCD Ⅱ型患者(其中FCD Ⅱa型34例，F(xiàn)CD Ⅱb型66例)的電臨床表現(xiàn)和手術(shù)預(yù)后進(jìn)行了回顧性分析,除4例患者外所有患者均進(jìn)行頭皮或顱內(nèi)腦電圖記錄。頭皮腦電圖主要表現(xiàn)為節(jié)律性或近節(jié)律性棘波和多棘波。除此之外，72例患者在頭皮或顱內(nèi)腦電圖記錄到“刷”，其中54例(76%)為FCD Ⅱb型，提示與氣球樣細(xì)胞相關(guān)，但機(jī)制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)縫隙連接蛋白43在氣球樣細(xì)胞的高表達(dá)，在參與電活動(dòng)的神經(jīng)元之間提供了一條“短路”，充當(dāng)了不同區(qū)域高興奮性神經(jīng)元之間的“橋梁”，從而使電活動(dòng)能夠快速傳播。此研究中兩組患者術(shù)后預(yù)后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

FCD的頭皮腦電圖發(fā)作起始模式與既往研究報(bào)道的局灶性癲癇發(fā)作期模式一致，局灶性癲癇發(fā)作起始模式多種多樣，最常見的起始模式為低波幅快活動(dòng)。在某些情況下，在出現(xiàn)低波幅快活動(dòng)之前可能會(huì)先出現(xiàn)尖波、多棘波、慢波或直流電漂移的放電模式。也有部分癲癇發(fā)作起始表現(xiàn)為慢節(jié)律的棘波、棘慢波或α或θ頻段的尖波活動(dòng)。FCD的頭皮腦電圖發(fā)作起始模式可概括為3種模式：低波幅快活動(dòng)、棘波或尖波發(fā)放及慢波發(fā)放[16-17]。

3 FCD腦電圖表現(xiàn)的影響因素

3.1 與起病年齡的關(guān)系

嬰幼兒早期起病的FCD，臨床表現(xiàn)包括局灶性癲癇和更為嚴(yán)重的嬰兒痙攣、Lennox-Gastaut綜合征及癲癇伴睡眠期持續(xù)棘慢復(fù)合波等癲癇性腦病，頭皮腦電圖常表現(xiàn)為多灶性及廣泛性棘慢復(fù)合波、廣泛性陣發(fā)性快節(jié)律甚至高度失律及暴發(fā)抑制圖形，定位定側(cè)意義較差[6,18]。累及多腦葉的FCD常伴有更早起病的癲癇性腦病，腦電圖放電范圍更廣泛[4,19]。

3.2 頭皮腦電圖與FCD類型的關(guān)系

關(guān)于頭皮腦電圖表現(xiàn)與FCD類型之間的關(guān)系，F(xiàn)CD Ⅰ型因范圍廣或者呈多腦葉分布，腦電圖表現(xiàn)缺乏特異性，對(duì)致癇區(qū)定位效果差，常見持續(xù)性不規(guī)則慢波，更易合并痙攣發(fā)作。FCD Ⅱ型通常表現(xiàn)出與病灶解剖位置相關(guān)的局灶性節(jié)律性癲癇樣放電等典型腦電圖模式，且在困倦和非快眼動(dòng)睡眠期放電增多，F(xiàn)CD Ⅱb型異常放電更易擴(kuò)散至致癇區(qū)周圍區(qū)域[8,19]。 FCD Ⅲ型頭皮腦電圖表現(xiàn)更復(fù)雜，可表現(xiàn)為各種形式的發(fā)作間期和發(fā)作期放電模式，也包括上述FCD相關(guān)的放電模式，但FCD Ⅲ型中各種特征性頭皮間期腦電圖模式發(fā)生率均低于FCD Ⅰ型和Ⅱ型[16]。FCD Ⅲa型是最常見的FCD Ⅲ型的病理類型，Zhang等[20]對(duì)FCD Ⅲa型的研究發(fā)現(xiàn)，致癇區(qū)不完全切除是術(shù)后癲癇復(fù)發(fā)的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，術(shù)前MRI顯示的病灶位置與頭皮發(fā)作期腦電圖放電區(qū)域是否一致對(duì)Engel Ⅰa級(jí)預(yù)后無顯著意義。雙重病理的顳葉癲癇(FCD Ⅱ型合并海馬硬化)并不少見，楊團(tuán)峰等[21]對(duì)比FCD Ⅲa組和雙重病理組的研究表明，兩組患者的起病年齡、病程、手術(shù)年齡、熱性驚厥史、家族史、癲癇發(fā)作形式及腦電圖特征等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 頭皮腦電圖與影像學(xué)的關(guān)系

有學(xué)者關(guān)注FCD的腦電圖特征與影像學(xué)之間的關(guān)系，Chassoux等[22]對(duì)62例FCD Ⅱ型患者的研究顯示，25例(40%)患者M(jìn)RI表現(xiàn)為“陰性”。MRI“陰性”和MRI“陽性”患者的頭皮腦電圖和立體定向腦電圖的電臨床特點(diǎn)沒有明顯差異，主要差異為MRI“陰性”患者睡眠相關(guān)癲癇的發(fā)生率更高。 Epitashvili等[9]的研究也證實(shí)FCD的頭皮腦電圖相關(guān)波形在這兩組患者中出現(xiàn)比例相近。

4 FCD腦電圖的HFO表現(xiàn)

HFO是一種通過腦電圖或腦磁圖記錄到的高頻活動(dòng)，因缺乏對(duì)其潛在機(jī)制的理解，故目前尚無明確定義，多種研究按頻率高低將其分為“漣波”(80 Hz～250 Hz)和“快速漣波”(250 Hz～500 Hz)[23]。在術(shù)前評(píng)估中，HFO可以幫助確定致癇區(qū)并具體描繪致癇區(qū)范圍[24]。由于顱骨等組織對(duì)高頻信號(hào)的衰減更大，多數(shù)研究通過顱內(nèi)腦電圖記錄HFO，但是通過提高信噪比，頭皮腦電圖也可檢測(cè)到HFO[25]。頭皮腦電圖多采用自動(dòng)分析方法來檢測(cè)HFO，記錄到的病理性HFO作為一種新的、有潛力的無創(chuàng)性生物標(biāo)記物，不僅在致癇區(qū)定位和手術(shù)預(yù)后預(yù)測(cè)方面具有重要作用，而且可以評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度和治療效果[23-24]。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CD Ⅱ型患者頭皮腦電圖 HFO的檢出率高于FCD Ⅰ型，間接提示FCD Ⅱ型病灶的致癇性更高[26]。Cserpan等[27]通過對(duì)13例兒童難治性癲癇(其中FCD 6例)的頭皮腦電圖進(jìn)行HFO分析，發(fā)現(xiàn)MRI容積分析定義的病灶體積越大，頭皮腦電圖的 HFO檢出率越高，病灶類型(FCD或腫瘤)不影響頭皮HFO的檢出率。但是也有研究表明病灶的病理類型影響HFO的檢出率，在FCD、顳葉內(nèi)側(cè)硬化及灰質(zhì)異位中HFO的出現(xiàn)率高于腦萎縮、多小腦回及結(jié)節(jié)性硬化癥[28]。淺表和深層病變均可在頭皮腦電圖中檢測(cè)到HFO，且病灶越淺表，HFO的檢出率越高[29]。除此之外，HFO發(fā)生率還與患者年齡及睡眠階段有關(guān)，年齡較小的兒童HFO發(fā)生率較高[30]；NREM睡眠期尤其是N3期HFO發(fā)生率較高[31]。致癇區(qū)與顱骨的距離、與腦回和腦溝的相對(duì)位置和方向，也可能會(huì)影響頭皮腦電圖中HFO的檢出[32]。在致癇區(qū)、致癇區(qū)周圍區(qū)域和其他正常區(qū)域，HFO的發(fā)生率存在顯著差異，在致癇區(qū)中HFO的發(fā)生率最高，其次是致癇區(qū)周圍區(qū)域，在其他正常區(qū)域中罕見，提示了HFO在描繪致癇區(qū)范圍中的作用[26]。

5 FCD發(fā)作間期頭皮腦電圖與手術(shù)預(yù)后的關(guān)系

諸多研究分析了FCD患者術(shù)后療效的影響因素，如FCD Ⅱ型、FCD Ⅲ型、較小的手術(shù)年齡、單腦葉FCD及完全切除術(shù)前評(píng)估中的假定致癇區(qū)等，這些因素與較好的手術(shù)預(yù)后相關(guān)，F(xiàn)CD Ⅰ型及存在多種發(fā)作類型的患者預(yù)后較差[33-35]。也有研究探索術(shù)前無創(chuàng)頭皮腦電圖發(fā)作期和發(fā)作間期模式與手術(shù)預(yù)后的關(guān)系，切除頭皮腦電圖中發(fā)作起始模式為低波幅快活動(dòng)的區(qū)域是手術(shù)效果較好的預(yù)測(cè)因素[36]。Epitashvili等[9]對(duì)210例FCD患者(Ⅰ型43例，Ⅱ型105例，Ⅲ型62例)的頭皮腦電圖進(jìn)行回顧性分析，將文獻(xiàn)中曾報(bào)道的FCD相關(guān)頭皮間期腦電圖模式歸類為重復(fù)性放電模式和多棘波放電模式兩類。有研究發(fā)現(xiàn)，雖然單獨(dú)存在既往報(bào)道過的各種FCD相關(guān)放電模式并未提示良好手術(shù)預(yù)后，但有15.2%的患者在間期頭皮腦電圖的同一位置既存在反復(fù)放電模式又存在多棘波模式，這類患者術(shù)后無發(fā)作的比例很高，該研究認(rèn)為這種模式是術(shù)后無發(fā)作的預(yù)測(cè)因素，有助于識(shí)別術(shù)后預(yù)后良好的患者亞群[16]。

綜上所述，F(xiàn)CD患者具有特征性的頭皮腦電圖模式，識(shí)別這種特異性模式有助于FCD的識(shí)別，并對(duì)定位致癇區(qū)及預(yù)測(cè)手術(shù)預(yù)后起到重要作用。臨床上應(yīng)重視頭皮腦電圖在術(shù)前評(píng)估中的作用，以更好地指導(dǎo)進(jìn)一步的治療。