張志宏 綜述 俞雨生 審校

慢性心力衰竭是臨床常見的心血管疾病,難治性心力衰竭(RHF)是心功能不全的終末階段,發(fā)病率約占全部心力衰竭人群的1%～10%。根據(jù)2018年歐洲心臟學會(ESC)更新的《難治性心力衰竭診治指南》及2019年美國心臟病協(xié)會(AHA)發(fā)布的《心腎綜合征分型聲明》,多數(shù)RHF符合慢性心腎綜合征(CRS Ⅱ型)范疇,而腎功能下降與利尿劑抵抗是其重要的臨床特征[1-2]。

單純藥物治療通常難以完全逆轉(zhuǎn)RHF的病程與改善癥狀,還可能出現(xiàn)諸多并發(fā)癥,如腎功能惡化、電解質(zhì)及內(nèi)環(huán)境紊亂、利尿劑抵抗等。上述問題均不同程度地與腎臟功能代償不足或調(diào)節(jié)異常有關(guān)。腹膜透析(PD)可部分替代腎功能，既往薈萃分析顯示,PD可降低RHF患者鈉水潴留、提高心臟射血分數(shù)、改善心力衰竭癥狀、縮短住院時間,同時無需建立血管通路、對血流動力學影響輕微、不會導致殘余腎功能下降[3]。但PD本身對心血管負荷是把“雙刃劍”：除上述優(yōu)勢外,還可能誘發(fā)或加重心力衰竭。在RHF患者中如何合理應用PD以改善預后是臨床值得關(guān)注的問題,本文結(jié)合相關(guān)文獻就PD治療RHF的適應證、干預時機、透析模式和劑量、聯(lián)合用藥、并發(fā)癥及未來展望等問題進行綜述。

PD治療RHF的適應證

Morales等[4]曾提出PD治療RHF的適應證人群為紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級,反復發(fā)作容量超負荷事件。但不同類型的心力衰竭(HF)患者是否均能從PD治療中獲益?根據(jù)左心室射血分數(shù)(LVEF)可將HF患者分為射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF),射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF),以及射血分數(shù)臨界的心力衰竭(HFmrEF)。近期于德國完成的一項前瞻性研究分別納入HFrEF患者106例和HFpEF患者37例。兩組患者PD治療前基線腎功能、心功能NYHA分級、心力衰竭住院次數(shù)與住院天數(shù)均無顯著性差異。PD治療透析劑量分別為周Kt/V 2.62±1.81(HFrEF)和2.20±0.89(HFpEF)。隨訪72月,結(jié)果顯示,PD治療后兩組患者每日腹膜超濾量相近,同時不伴尿量明顯下降。兩組患者半數(shù)生存時間接近,分別為439 d(HFrEF)與392 d(HFpEF),期間復查循環(huán)標志物如血紅蛋白(Hb)、N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、高敏感肌鈣蛋白(hs-TnT)、血清肌酐(SCr)、白蛋白(Alb)和電解質(zhì)水平均無明顯變化。PD治療后兩組患者的心功能NYHA分級、體重和血清C反應蛋白(CRP)水平均較基線有顯著下降。在HFpEF組觀察到1年期心力衰竭再入院次數(shù) (1.25±1.45vs2.88±1.62)及住院天數(shù) (18.3±22.5 dvs40.4±31.7 d)較PD治療前均有明顯改善,差異有統(tǒng)計學意義。盡管該研究未納入單純藥物治療心力衰竭患者作為對照,無法從死亡硬終點直觀比較PD獲益,但從心力衰竭再入院次數(shù)及住院天數(shù)次要事件分析,HFpEF組患者接受PD治療有明確獲益[5]。

近年來,對心-腎交互機制的深入研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者腎功能損害加重的決定性因素是體循環(huán)靜脈淤血,即所謂心臟“后向衰竭”(backward failure),而非心輸出量下降[6]。后向衰竭反映右心室功能下降,其臨床表現(xiàn)水腫、肝功能異常、腹水及三尖瓣關(guān)閉不全。目前對該類型心力衰竭患者進行PD治療的研究報道仍極其有限。一項納入40例RHF患者、PD治療并隨訪3年的研究報道顯示,患者1年、2年、3年生存率分別為55%、35%和27.5%;以生存期>1年或生活質(zhì)量與再住院的改善為復合終點進行多因素回歸分析提示,持續(xù)伴腹水、肺動脈壓力升高、右心室功能下降伴三尖瓣關(guān)閉不全及殘余腎功能較好的心力衰竭患者更能從PD治療中獲益[7]。需要指出的是,RHF患者往往為高齡且基礎疾病較重,PD治療對于心力衰竭癥狀改善已屬難得。對合并較多腹水的患者,PD治療應是優(yōu)選選項[8]。

PD治療RHF的時機

有關(guān)PD治療RHF的時機,現(xiàn)行指南建議心力衰竭患者出現(xiàn)容量超負荷事件如肺水腫或嚴重外周水腫,且存在利尿劑抵抗時可考慮超濾治療[9-10]。近期由英國心臟協(xié)會資助的心力衰竭腹膜透析(PDHF)研究因納入進度緩慢被提前終止。該研究制定的納入標準具體為心功能NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級、LVEF≤40%、估算的腎小球濾過率(eGFR)范圍15 ～59 mL/(min·1.73m2)、容量超負荷伴利尿劑抵抗并接受優(yōu)化藥物方案≥4周[11],研究計劃納入130例患者進入研究,但在2年時間招募的290例患者中有270例被排除。研究者總結(jié)該項目失敗的主要原因是符合納入條件的患者普遍較為衰弱、難以或不愿接受PD治療。納入病例的困難也間接提示現(xiàn)行PD干預時機可能過于臨近心力衰竭終點。同期發(fā)表的一項薈萃分析納入1966—2017年報道的PD治療伴利尿劑抵抗的心力衰竭研究,共納入31項研究,902例患者。患者開始PD治療時基線心腎功能如下，NYHA分級均為Ⅲ～Ⅳ級,LVEF 20%～56%,eGFR 10.5 ～78.5 mL/(min·1.73 m2)。薈萃分析顯示,患者接受PD治療后住院時長與LVEF均有顯著改善。對其中隨訪超過1年的16項研究薈萃顯示,患者接受PD治療后生存率為42.1%[12]。PD治療帶來的心力衰竭癥狀明顯改善未能轉(zhuǎn)化為RHF患者生存獲益促使我們思考,當前PD治療RHF干預時機是否過于滯后?畢竟,PD治療心力衰竭機制并非等同于單純超濾。透析液是含有滲透劑、緩沖堿和電解質(zhì)的無菌溶液,透析液灌注腹腔后除發(fā)揮超濾作用外,還具有改善腹腔臟器微循環(huán)、減輕組織水腫、調(diào)節(jié)淋巴回流、恢復酸堿平衡、清除代謝毒素、抑制炎癥反應等保護效應[13]。合理選擇PD治療的介入時機亟待更多研究報道。

PD治療RHF的透析模式與劑量

PD治療RHF的透析模式與透析劑量在不同報道中差異較大。前述薈萃分析所納入的31項研究中,在透析模式方面,單純應用持續(xù)不臥床腹膜透析(CAPD)的報道有12項,單純應用自動化腹膜透析(APD)的報道有4項,兩者技術(shù)相結(jié)合的報道有3項,其余不詳。在透析液方面,單純應用葡萄糖透析液的報道有9項,單純應用艾考糊精透析液的報道有1項,兩者相結(jié)合的報道有10項,其余不詳。在透析劑量方面,透析液劑量2 L/d實施PD治療的報道有6項,更大劑量至10～20 L/d實施PD治療的報道有2項,超濾量波動于0.5～6 L/24h,僅2項研究報道周Kt/V分別為2.90±0.41與1.48(1.36,1.59)[12]。

文獻報道不同類型透析液具體實施方案如下。加拿大一項研究給予31例RHF患者實施床旁經(jīng)皮穿刺法留置PD導管,其中24例患者在2周內(nèi)順利開始PD,起始透析模式為7.5%艾考糊精透析液750～1 000 mL,1～2次/d[14]。國內(nèi)報道的一項研究納入36例患者,置管成功后立即給予2 L葡萄糖透析液,每日交換次數(shù)與留腹時間由醫(yī)師根據(jù)患者心力衰竭癥狀動態(tài)調(diào)整,目標周Kt/V<1.7[15]。有作者推薦對腎功能下降的RHF患者,若采用CAPD模式,可于日間給予2～3次2.5%葡萄糖透析液,夜間給予1次7.5%艾考糊精透析液或4.25%葡萄糖透析液留腹;若采用APD模式,則夜間給予2.5%葡萄糖透析液3個循環(huán),白天給予1次7.5%艾考糊精透析液或4.25%葡萄糖透析液留腹[3]。該方案考慮到對RHF患者容量(水分)的控制,但鈉潴留問題也應給予重視。

聯(lián)合用藥問題

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑(MRA)曾被譽為HF治療“黃金三角”。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)、低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶酶抑制劑(HIF-PHI)是近年來在心血管疾病、腎性貧血領(lǐng)域獲得突破性進展新藥。RHF患者接受透析治療后,聯(lián)合應用上述藥物成為可能。首先是ARNI的研究報道。一項小樣本的前瞻性研究納入21例PD伴HFpEF患者,口服沙庫巴曲纈沙坦起始劑量100 mg/d,逐漸滴定至200 mg/d。隨訪3～12月后評估患者均耐受性良好,靜息心率(平均80次/minvs75次/min)和血清NT-proBNP(中位9 769 pg/mLvs3 034 pg/mL)水平均有顯著下降[16]。在另一項血液透析(HD)伴HFrEF患者的研究中,23例患者口服沙庫巴曲纈沙坦中位時間132 d,隨訪hs-TnT、可溶性白細胞介素1受體家族的基質(zhì)裂解素2(sST2)水平及LVEF均有明顯改善[17]。其次,RHF患者貧血發(fā)生率13%～29%,貧血也是RHF患者預后不佳的獨立危險因素。近期研究發(fā)現(xiàn)缺氧誘導因子(HIF)異構(gòu)體在心腎疾病中的獨特作用,為HIF-PHI治療RHF提供了線索[18]。有關(guān)HIF-PHI治療RHF的個案報道目前仍罕見,皆是在傳統(tǒng)“黃金三角”用藥方案基礎上聯(lián)合HIF-PHI治療,初步結(jié)果顯示患者心力衰竭癥狀減輕、貧血糾正、血清NT-proBNP水平下降和eGFR保持穩(wěn)定[19-20]。最后,薈萃分析顯示SGLT2i治療可降低伴或不伴糖尿病患者心血管死亡或心力衰竭再入院風險,2022年更新的《美國美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會心力衰竭指南》已將SGLT2i作為一線藥物推薦用于伴HFrEF患者的治療[21-22]。而在動物實驗中也證實SGLT2i腹腔給藥可延緩PD小鼠腹膜纖維化和超濾衰竭進展[23]。PD聯(lián)合指南導向藥物方案(GDMT)為RHF的治療開辟新的領(lǐng)域。但現(xiàn)階段,RHF患者PD聯(lián)合用藥治療仍存在研究較少、樣本量小、隨訪時間短、觀察性設計等問題,未來需要更多設計良好的大型研究予以明確。

并發(fā)癥

現(xiàn)有報道PD治療RHF患者隨訪期多在1年左右,操作相關(guān)并發(fā)癥如出口滲血、腹壁血腫、出口滲漏等偶有報道。解決方案均是推遲起始透析,對癥處理。PD相關(guān)腹膜炎發(fā)生率多在0.02～0.27次/患者.年,低于國際腹膜透析協(xié)會(ISPD)PD相關(guān)腹膜炎發(fā)生率質(zhì)控要求(0.40次/患者·年)[21,24]。

未來研究方向

減少鈉潴留是RHF患者改善癥狀和降低死亡的重要靶目標。Kazory等[25]建議提高PD鈉清除效能的可能措施包括優(yōu)選CAPD模式、增加葡萄糖濃度、增加艾考糊精透析液至2次/d、臥位透析、可調(diào)式APD等。其中,透析液的改進是重要研究方向。傳統(tǒng)葡萄糖透析液鈉離子濃度為132～134 mmol/L,僅略低于血清鈉離子水平。應用傳統(tǒng)葡萄糖透析液在腹膜平均超濾量達698 mL/d時,鈉清除量僅為1.32～1.75 g/d。艾考糊精透析液生物相容性優(yōu)于傳統(tǒng)葡萄糖透析液,滲透壓也接近生理水平,然而單劑的艾考糊精透析液留腹8～16 h大約也僅能清除鈉1.64 g[26]。欲加強鈉離子彌散,可采取降低葡萄糖透析液鈉離子濃度,同步增加葡萄糖含量以保持高滲透壓。研究發(fā)現(xiàn)應用低鈉葡萄糖透析液(鈉濃度125 mmol/L)在腹膜平均超濾量接近于上述傳統(tǒng)透析液時,鈉清除量可升至2.67～3.10 g/d[27]。而新近發(fā)表的一項臨床試驗也初步驗證了無鈉透析液的鈉清除療效[28]。該型透析液含10%水合葡萄糖,滲透壓接近傳統(tǒng)4.25%葡萄糖透析液,以1 L劑量留腹2 h進行對比,發(fā)現(xiàn)無鈉透析液患者耐受性較好,留腹期間血清電解質(zhì)和SCr、尿素氮水平均無顯著改變,單次治療透出液鈉含量明顯高于后者(4.5±0.4 gvs1.0±0.3 g)。不過,接受無鈉透析液治療的患者在2 h留腹期間各時間點血糖水平均顯著高于傳統(tǒng)4.25%葡萄糖透析液。Morelle等[29]在動物實驗中觀察了1∶1葡萄糖透析液與艾考糊精透析液混合液的濾過鈉能力。結(jié)果在單次留腹2 h后,1∶1混合液濾過鈉平均含量遠高于傳統(tǒng)透析液濾過鈉含量(3.2 gvs1.1 g),凈超濾量也遠勝于后者(29.2 μL/gvs0.4 μL/g),初步展示了良好的應用前景。

需要指出,RHF的診治是一項極為復雜的系統(tǒng)工程,容量管理僅部分解決了RHF的難題。全球改善腎臟病預后組織(KDIGO)于2019年發(fā)布《心力衰竭共識對未來研究方向提出建議》,其中與PD治療相關(guān)內(nèi)容包括:(1)將患者報告的預后納入療效評價體系;(2)對HFrEF與HFpEF患者分別明確透析干預時機;(3)隨機對照試驗評價透析模式與透析劑量;(4)心血管保護藥物與透析技術(shù)的有機融合[30]。當前PD治療RHF模式和劑量方案與未來研究方向詳見表1。

小結(jié):PD可有效降低RHF患者鈉水潴留、提高心臟射血分數(shù)、改善心力衰竭癥狀、減少住院時間。伴腹水的HFpEF患者可能是PD治療適宜人群;RHF患者考慮PD治療啟動時機需要結(jié)合治療目標性;透析模式與劑量應個體化,聯(lián)合應用晶體與膠體透析液;PD聯(lián)合GDMT為RHF的治療開辟新的領(lǐng)域,但仍需要嚴密監(jiān)測不良事件。