蔡高科綜述 陳永順審校

我國是食管癌大國，每年新發(fā)食管癌人數(shù)及死亡人數(shù)排世界第一，占全球食管癌患者數(shù)的50%以上[1]。根據(jù)2019年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類，食管癌的組織病理學(xué)類型主要有：鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌、腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌、未分化癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌，混合型神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌癌等[2]。原發(fā)性食管小細胞癌(Primary Small Cell Carcinoma of the Esophagus, PSCCE)是食管癌的一種特殊病理類型，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌癌，發(fā)生率較低，較為罕見。自1952年，Mckeown首次報告了2例食管燕麥細胞癌，即原發(fā)性食管小細胞癌之后[3],陸續(xù)有更多的個案報告[4]。目前，國內(nèi)外尚無關(guān)于PSCCE的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，本文就近年來關(guān)于PSCCE的治療進展作一綜述。

1 流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)

目前不同文獻報道PSCCE發(fā)病率略有不同，總的來說，PSCCE約占全身神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的1%,占同期所有食管癌的0.5%-2.8%，且發(fā)病率呈上升趨勢。此外，亞洲地區(qū)人群發(fā)病率要高于西方歐美地區(qū)，男性多于女性，男女比約為3∶1。發(fā)病年齡多在60歲以上，以60-70歲為主，發(fā)生部位以胸中段和胸下段為主[4-8]。PSCCE的臨床表現(xiàn)取決于腫瘤大小、腫瘤部位、疾病程度、遠處轉(zhuǎn)移、個體敏感性等因素，其初始癥狀通常與食管鱗癌類似。進行性吞咽困難也是PSCCE最為常見的癥狀，其次是體重下降[9-11]。另外，胸骨后或者腹部疼痛、吞咽疼痛、聲音嘶啞、飲水嗆咳、消化道出血、食欲下降、異物感、類癌綜合征、副腫瘤綜合征、乏力、背部脹痛、頸部和腋窩腫塊等癥狀也可出現(xiàn)[4,9]，甚至可出現(xiàn)昏迷、偏癱、意識喪失等罕見癥狀[4]。相較于食管鱗癌，PSCCE是一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤，惡性程度更高，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。在就診時，一半以上的患者存在淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移[4,5]。遠處轉(zhuǎn)移常見部位依次為肝、肺、骨。與肺小細胞癌相比，PSCCE腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，約占所有轉(zhuǎn)移的為1.6%[4,12]。

2 診斷與分期

PSCCE的診斷需詳細詢問患者病史，進行體格檢查，完善實驗室和影像學(xué)檢查，內(nèi)鏡檢查和組織活檢是必需的。病理診斷始終是金標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該由經(jīng)驗豐富的病理科專家和臨床醫(yī)生共同做出決斷。PSCCE的鏡下表現(xiàn)：可由寬片、實心巢或帶狀鏈的惡性細胞組成，并且往往累及食管粘膜下層及更深層次結(jié)構(gòu)。細胞很小，呈梭形，圓形或卵圓形。細胞膜緊密排列，且有一些狹窄的連接點，細胞邊界不清晰，細胞質(zhì)稀少，核糖體少，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)粗糙，偶有線粒體，細胞核深染，呈橢圓形和多邊形，周圍染色質(zhì)致密，小核仁不明顯或缺失。腫瘤中心區(qū)可能有壞死，脈管癌栓較為常見[4,13,14]。進一步的免疫組織化學(xué)染色分析有助于區(qū)分PSCCE和低分化鱗狀細胞癌或腺癌或其它類型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。PSCCE常見的免疫組化標(biāo)志物有：突觸素(Syn)、嗜鉻粒蛋白A(CgA)、神經(jīng)元細胞粘附分子56(CD56)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。CgA、Syn、NSE、CD56的免疫組化染色在PSCCE中通常為陽性，其中Syn是最敏感的指標(biāo)，但特異度不高[15,16]。另外，細胞角蛋白(CK)，上皮膜抗原(EMA)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)、Ki-67等免疫組化指標(biāo)均有助于PSCCE的診斷與鑒別診斷[4,17-19]。

關(guān)于PSCCE的分期，國內(nèi)大多依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)/國際抗癌聯(lián)盟(UICC)制定的食管鱗癌TNM分期系統(tǒng)[20]?；蛘邊⒖济绹宋檐娙斯芾砭址伟┭芯拷M(VALSG)制定的肺小細胞癌兩期分期法，將PSCCE也分為兩期，即局限期疾病(Limited-stage Disease，LD)和廣泛期疾病(Extensive-stage Disease，ED)[21]。有些研究也結(jié)合了AJCC/UICC和VALSG分期系統(tǒng)，將LD定義為局部區(qū)域疾病。LD進一步可分為兩組：局部疾病(局限于食管且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤T1-4aN0M0)和區(qū)域疾病(直接侵犯周圍器官或組織或有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T4bN0-3M0)。ED則被定義為區(qū)域外淋巴結(jié)或遠處器官轉(zhuǎn)移(M1)[22]。

3 治療

目前，對于PSCCE的治療策略，主要參考食管癌和肺小細胞癌及其它神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方案?；谝酝牟±龍蟾婊蛐⌒蛦沃行牡幕仡櫺匝芯浚琍SCCE的標(biāo)準(zhǔn)治療策略還沒有建立，另外，由于PSCCE較為罕見，病例少，在短期內(nèi)很難開展前瞻性隨機對照試驗。因此，本文重點就PSCCE的治療進行綜合分析，旨在為臨床治療方案的選擇提供幫助。

3.1 內(nèi)鏡治療

對于癌前病變(Tis)或者腫瘤僅侵犯黏膜固有層或黏膜肌層(T1a)的食管癌患者，可進行內(nèi)鏡下治療，并可根據(jù)內(nèi)鏡切除術(shù)后病理情況，決定是否需要追加外科手術(shù)或者放化療等治療措施[23]。 Jeene 等[7]報道1例PSCCE患者在內(nèi)鏡下黏膜切除后接受了放化療，但具體信息及結(jié)局不詳。除此之外，目前尚無關(guān)于PSCCE內(nèi)鏡下治療的案例報告或臨床研究。

3.2 手術(shù)

PSCCE的手術(shù)原則與手術(shù)方式與其它類型食管癌無明顯差異。手術(shù)應(yīng)該爭取達到R0切除及區(qū)域淋巴結(jié)完全清掃。然而，手術(shù)對患者的短期和長期生活質(zhì)量有著深遠的影響，術(shù)后恢復(fù)期可能占患者剩余壽命的一半甚至全部。在接受食管切除術(shù)的患者中，大多數(shù)生活質(zhì)量在9個月后才恢復(fù)到術(shù)前水平[4,24]。因此，對于手術(shù)是否有利于PSCCE患者存在爭議。

Kukar等[5]認(rèn)為手術(shù)可以提高PSCCE患者的生存期。接受手術(shù)治療患者的中位生存期優(yōu)于未接受手術(shù)治療的患者(17個月 vs 7個月)。進一步的分層分析表明，手術(shù)可以為I/IIA期、區(qū)域淋巴結(jié)陰性的PSCCE患者帶來生存獲益。Xu等[6]研究表明，在I/IIA期PSCCE患者中，單純手術(shù)組患者的中位生存期優(yōu)于非手術(shù)組(43.0個月 vs 25.0個月，P=0.031)，但手術(shù)+術(shù)后輔助治療組的生存期與單純手術(shù)組無明顯差異(43.0個月 vs 36.0個月，P=0.522)，接受手術(shù)+術(shù)后輔助治療的患者的無病生存率與單純接受手術(shù)治療的患者也相似(P=0.368)。術(shù)后輔助治療并未延長患者的總生存期和無病生存率。Chen等[25]也得出相似的結(jié)論，認(rèn)為手術(shù)可以提高I/IIA期食管小細胞癌患者的生存率，但術(shù)后輔助化療并沒有進一步提高生存率。Xiao等[22]也認(rèn)為手術(shù)對腫瘤局限于食管的患者(T1-4aN0M0)帶來臨床獲益。Wong等[26]研究結(jié)果顯示，對于局部淋巴結(jié)陰性的PSCCE患者，與單純化療(P<0.001)或放化療(P=0.01)相比，接受手術(shù)的患者的中位生存期更長(44.9個月)。

3.3 化療

由于PSCCE的高度侵襲性，大部分患者在就診時即存在微轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移。因此，許多學(xué)者認(rèn)為化療應(yīng)該是PSCCE的主要治療方法。Fan等[27]對接受根治性手術(shù)的PSCCE患者進行分析，與單純手術(shù)相比，接受術(shù)后輔助化療的患者的生存期有顯著改善(21.0個月 vs 14.1個月，P=0.032)。Miao等[28]研究同樣提示，手術(shù)聯(lián)合化療比單獨手術(shù)或者化療的中位生存時間長，(17.8個月 vs 10.4個月，P=0.001)，尤其對于有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)聯(lián)合化療比單純手術(shù)或化療獲益更多(P=0.046)。對于局限期淋巴結(jié)陽性(N1-3)的PSCCE患者，手術(shù)聯(lián)合化療尤為必要。

根據(jù)肺小細胞癌和其它神經(jīng)內(nèi)分泌癌的化療方案，PSCCE的化療主要采用基于鉑類藥物的化療方案，如依托泊苷聯(lián)合順鉑或者伊立替康聯(lián)合順鉑的治療方案[4,28]，部分研究也報告了紫杉醇聯(lián)合順鉑的化療方案，但療效比EP方案略差[28]。 其它化療方案如環(huán)磷酰胺、長春新堿、絲裂霉素和依托泊苷的聯(lián)合治療、環(huán)磷酰胺、阿霉素和順鉑的聯(lián)合治療、卡鉑和依托泊苷的聯(lián)合治療以及順鉑和5-氟尿嘧啶的聯(lián)合治療均有少量的案例報告[4]。不論哪一種化療方案，在局限期PSCCE患者，接受化療的患者中位生存時間優(yōu)于未接受化療的患者(27.0個月 vs 13.0個月，P=0.021)。對于廣泛期的患者，與對癥支持治療相比，化療也延長了患者的生存期(9.5個月 vs 6.0個月，P=0.05)[29]。

3.4 放療

放療是惡性腫瘤的一種重要的局部治療手段。Xiao等[22]基于VALSG和TNM分期進行分層分析，對于處于T1-4aN0M0的局限期疾病，放療并不能帶來生存獲益，但對于T4bN0M0或T0-4N1-3M0的局部晚期和廣泛期PSCCE患者似乎可以通過放療帶來生存獲益。

雖然單純放療的生存率低于單純化療[30]，但不應(yīng)該忽略放療對PSCCE患者局部腫瘤控制的作用，放療在PSCCE患者的治療中仍然占據(jù)一定地位，放療聯(lián)合化療及手術(shù)值得考慮。Li等[31]研究顯示，接受手術(shù)聯(lián)合放化療的患者中位生存時間最長(19.0個月)，其次是接受手術(shù)聯(lián)合化療的患者(14.0個月)。在Meng等[32]研究中也表明對于局限期PSCCE患者，放化療對比手術(shù)聯(lián)合化療可使患者明顯獲益(P<0.05)，尤其是對于ⅡB期、Ⅲ期以及區(qū)域淋巴結(jié)陽性的患者，放療是一種重要的局部治療手段。在IV期患者中，放療聯(lián)合化療也優(yōu)于單獨化療(13.2個月 vs 8.9個月，P=0.014)[25]。

3.5 新輔助治療

術(shù)前新輔助治療具有降低分期、提高手術(shù)完全切除率、耐受性良好等優(yōu)點。PSCCE的術(shù)前新輔助治療越來越受到重視，是多學(xué)科診療的重要組成部分。

Kukar等[5]研究顯示，術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)提高了PSCCE患者的生存期。Xu等[6]在III期PSCCE患者中發(fā)現(xiàn)，接受新輔助化療的患者生存率優(yōu)于直接手術(shù)(P=0.021)或非手術(shù)治療(P=0.026)，新輔助化療組的患者無病生存率也優(yōu)于單純手術(shù)組(P=0.031)。

另外，一項大型回顧性研究[33]也發(fā)現(xiàn)了與直接手術(shù)相比，術(shù)前新輔助化療有更好的中位總生存期(26.0個月 vs 19.5個月，P=0.011)以及更長的中位無進展生存期(16.0個月 vs 13.0個月，P=0.039)。這些研究都提示了新輔助治療在PSCCE患者中的重要作用。

3.6 靶向治療

目前，尚無針對PSCCE的靶向藥物研究，Zhang等[34]報告了一例PSCCE患者在術(shù)后使用阿帕替尼和S-1維持治療，總生存期超過了40個月。提示小分子抗血管靶向藥物聯(lián)合其它治療手段可能對PSCCE患者有所幫助。但相關(guān)研究較少，尚不能得出可信度較高的結(jié)論。

索凡替尼是一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體以阻斷腫瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子1受體，通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細胞，促進機體對腫瘤細胞的免疫應(yīng)答。目前，獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于無法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非胰腺和胰腺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。PSCCE也是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種，索凡替尼在PSCCE中的療效需要進一步探索。

另外，PTEN基因在PSCCE中的突變頻率較高，針對PTEN基因的靶向藥物可能對PSCCE也有一定作用[35]。二代測序技術(shù)可以對PSCCE中的多種基因變異類型進行檢測,對未來的靶向治療有所幫助。

3.7 免疫治療

免疫檢查點抑制劑是近五年來腫瘤治療領(lǐng)域最火熱的藥物，大量研究表明其對多種惡性腫瘤均有一定療效。在食管癌中，帕博利珠單抗、納武利尤單抗以及多種免疫檢查點抑制劑均能為患者帶來生存獲益[36-39]，但在PSCCE患者中的療效尚無大型臨床研究論證。

Zhao等[40]對PSCCE腫瘤組織免疫微環(huán)境分析顯示，部分個體存在高白細胞浸潤和適應(yīng)性免疫耐受，而大多數(shù)個體表現(xiàn)出相對抑制的免疫狀態(tài)。CD276、LAG-3等免疫檢查點上調(diào)，腫瘤組織中M2巨噬細胞浸潤增多。此外PSCCE的腫瘤突變負(fù)荷為3.64mutations/Mb，PD-L1陽性率為43%，提示免疫治療對PSCCE患者可能有效。Jiang等[41]報告了一例PSCCE患者抗血管聯(lián)合免疫治療。患者在化療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，基因檢測提示微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和高腫瘤突變負(fù)擔(dān)，免疫組化提示PD-L1陽性，在接受安羅替尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療3個月后，達到腫瘤完全緩解?？偟膩碚f，免疫治療聯(lián)合其它治療手段在PSCCE中具有廣闊前景。

4 預(yù)后

PSCCE是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，惡性程度高，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，中位生存時間僅為3.4-19.0個月[4-7]，5年生存率約為10%，遠遠低于食管常見病理類型腫瘤[42]。PSCCE的預(yù)后與年齡、腫瘤浸潤深度、腫瘤部位、腫瘤長度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、疾病分期及治療方式有關(guān)。較低的腫瘤部位、較短的腫瘤長度、無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、早期疾病及多模式治療預(yù)示著患者更好的生存[27-30,43-45]。

5 總結(jié)與展望

PSCCE作為一種罕見病理類型食管惡性腫瘤，總體預(yù)后較差。對于PSCCE的最終治療策略需推薦根據(jù)患者的不同情況和疾病分期，多學(xué)科會診討論，個體化治療。對于早期PSCCE(LD、I/IIA期)，手術(shù)是主要治療手段，術(shù)后根據(jù)患者病理情況、危險因素以及患者身體狀況，考慮是否需要補充輔助治療。對于中晚期PSCCE(LD、IIB/III期)，應(yīng)以新輔助治療聯(lián)合手術(shù)或放化療為主。對于晚期PSCCE(ED、IV期)，應(yīng)以放化療為主。靶向治療及免疫治療可以為各期患者提供更多的選擇，期待未來更多的臨床試驗開展，研究數(shù)據(jù)披露。

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