梅宇峰 程靜茹 劉 航 陳 倩 李 艷

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)是常見的內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病機(jī)制與胰島素抵抗有關(guān)[1]。最新研究揭示，T2DM是全球十大死因之一，對全球經(jīng)濟(jì)和社會衛(wèi)生構(gòu)成了極大的威脅[2]。睪酮(Testosterone，T)作為男性體內(nèi)重要的激素之一，不僅促進(jìn)骨骼肌和男性第二性征的發(fā)育，在代謝調(diào)節(jié)上也發(fā)揮重要作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，給予T2DM男性患者T補(bǔ)充可有效改善糖代謝狀況，延緩T2DM進(jìn)程甚至降低T2DM不良并發(fā)癥的發(fā)生率[3,4]。游離脂肪酸(Free Fatty Acid, FFA)是脂質(zhì)代謝的產(chǎn)物之一，在維持機(jī)體的葡萄糖穩(wěn)態(tài)、白細(xì)胞功能、細(xì)胞增殖和脂肪形成等生理過程中發(fā)揮重要作用[5]。當(dāng)前，研究主要集中在T2DM發(fā)病機(jī)制的探討，而較少將目光投向T2DM男性患者血清T和FFA，本研究旨在探討男性T2DM患者血清T和FFA水平變化及意義。

1 資料與方法

1.1 對象和分組

納入2021-01-2021-12武漢大學(xué)人民醫(yī)院體檢中心健康男性109例(對照組)和內(nèi)分泌科T2DM男性134例(T2DM組)。對照組平均年齡47(40—54)歲，T2DM組平均年齡46(40—51)歲。T2DM診斷符合美國糖尿病學(xué)分會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2021年版)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并高血壓、冠心病等心血管疾病；腦卒中；嚴(yán)重感染性疾??；合并肝腎功能不良；惡性腫瘤和接受T替代治療等。兩組間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(z=-1.687,P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有受試者空腹至少8h后在第二天清晨于肘正中靜脈抽取3ml促凝血及3ml EDTA-K2抗凝血，促凝血室溫靜置10min后，3 500r/min離心5min分離血清?？崭寡?Fasting Plasma Glucose,FPG)、總膽固醇(Total Cholesterol, TC)、甘油三酯(Triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C)和FFA由西門子ADIVA2400全自動生化分析儀進(jìn)行檢測。采用Trinity Biotech Premier Hb9210檢測EDTA-K2抗凝血中的糖化血紅蛋白(Glycated Hemoglobin, HbA1c)。液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC/MS-MS)檢測血清T水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組間實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較

與對照組相比，T2DM組TC、TG和FFA水平更高，而HDL-C和T降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。兩組間LDL-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義P>0.05。見表1。

2.2 血清T和FFA與T2DM的相關(guān)性分析

單因素和多因素Logistic回歸分析中，模型一未調(diào)整變量，結(jié)果顯示T與男性T2DM風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)(β=-1.129，P<0.01)，而FFA與男性T2DM風(fēng)險呈正相關(guān)(β=1.477，P<0.01)。在模型二調(diào)整了年齡、TC、TG、HDL-C及LDL-C后，上述相關(guān)性仍存在，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表1 T2DM男性與健康對照組臨床資料的比較[M(P25,P75]

表2 多元線性回歸分析T和FFA與男性T2DM患病率之間的相關(guān)性

3 討 論

T2DM是中老年慢病的一種，具有患病率高、難控制和極易合并不良心血管事件的特點(diǎn)。大量研究表明，中老年男性罹患T2DM的風(fēng)險較青年男性明顯增加，此前研究認(rèn)為中老年男性易患T2DM與隨年齡增長而逐漸受損的糖耐量有關(guān)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，T水平變化也會影響男性T2DM的發(fā)生與進(jìn)展[7]。T是男性體內(nèi)主要的性激素，健康個體T和雌激素處于生理性的動態(tài)平衡，T的劇烈變化，尤其是降低，與男性肥胖、冠心病、代謝綜合征和胰島素抵抗等密切相關(guān)。流行病學(xué)資料表明，高達(dá)45%和30%的早發(fā)型T2DM(<40歲)和遲發(fā)性T2DM(>40歲)男性患者存在T水平降低[8]。其機(jī)制可能是：(1)T2DM男性脂肪組織的增加提高芳香化酶的活性，加速T向雌二醇轉(zhuǎn)化[9,10]；(2)增加的雌二醇通過神經(jīng)肽激素Kisspeptin直接抑制下丘腦-垂體-睪丸軸，導(dǎo)致T生成減少[11]；(3)T2DM男性高水平的瘦素抑制促性腺激素對睪丸間質(zhì)細(xì)胞的刺激作用，下調(diào)T的表達(dá)和分泌[12]。

除T降低與男性T2DM有關(guān)以外，脂肪紊亂也與T2DM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。FFA是中性脂肪的代謝產(chǎn)物之一，可與葡萄糖一起作為供能物質(zhì)為人體各種生命活動提供能量。發(fā)生糖尿病時，糖脂代謝失衡，F(xiàn)FA在血清中的水平上調(diào)，后者普遍被認(rèn)為會導(dǎo)致肥胖人群的脂質(zhì)超載和肌肉胰島素抵抗[13]。一項(xiàng)為期3年的隊列研究發(fā)現(xiàn)，在2 905名無基線糖尿病的人群中，有290人發(fā)展為糖尿病，隨FFA水平增加，F(xiàn)PG、HbA1c和隨訪結(jié)束時的糖尿病患病率增加[14]。焦平[15]通過構(gòu)建FFA誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞模型，揭示FFA通過激活脂肪細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)激酶和和肌醇需要酶1α，上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物-葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78和剪接型X盒結(jié)合蛋白1的表達(dá)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞氧化應(yīng)激和胰島素抵抗。此外，小鼠實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)FA通過誘導(dǎo)果糖1,6-雙磷酸酶2基因啟動子去甲基化并增強(qiáng)其在肝細(xì)胞中的表達(dá)，間接參與肥胖和T2DM的發(fā)展[16]。

本研究中，T2DM男性患者血清FFA水平顯著高于對照組，而血清T顯著低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。相關(guān)性分析中，在調(diào)整了年齡和血脂異常等風(fēng)險因素后，T與T2DM風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)FA與T2DM風(fēng)險呈正相關(guān)，這提示T降低和FFA增高可能參與男性T2DM的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，血清T水平在男性T2DM患者中降低，與T2DM風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，血清FFA在男性T2DM患者中升高，與T2DM風(fēng)險呈正相關(guān)。動態(tài)檢測男性血清T和FFA水平變化可能為T2DM的發(fā)生發(fā)展和臨床診斷提供新的臨床視角。

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本文第一作者簡介：

梅宇峰(1998-)，男，漢族，碩士研究生，研究方向：腸道菌群與性激素在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的研究