孟慶志 張月華 苑春紅 劉 博 康兆闖

肝硬化是一種常見的慢性肝病，主要特征為肝組織彌漫性纖維化、假小葉，根據(jù)發(fā)病原因可分為病毒性肝硬化、酒精性肝硬化等，發(fā)病后期會出現(xiàn)門靜脈高壓和肝功能障礙[1]。肝硬化上消化道出血是指肝硬化導(dǎo)致門靜脈壓力過高，使食管靜脈曲張破裂，臨床表現(xiàn)為嘔吐咖啡色或鮮紅色的血塊、黑便[2]。肝硬化患者出現(xiàn)上消化道出血后，由于血液在腸道中積聚引起血氨等毒素升高，會引起肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎，甚至死亡。內(nèi)鏡介入治療是上消化道出血的一線救治措施，但受醫(yī)療設(shè)備和醫(yī)療水平的影響，使其沒有被廣泛應(yīng)用；藥物治療是目前最常用的救治方法之一[3]。目前用于治療肝硬化上消化道出血的藥物很多，不同藥物的止血效果不同。普萘洛爾能降低心臟收縮力，松弛血管平滑肌、降低心肌耗氧，從而降低心排血量，降低內(nèi)臟回流門靜脈血流量而降低靜脈壓力。凝血酶的主要成分是凝血酶原，可使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，使血液快速形成穩(wěn)定的凝血塊[4]。目前，普萘洛爾、凝血酶分別與奧曲肽聯(lián)合用于治療肝硬化上消化道出血的效果較好[2,4]，但普萘洛爾聯(lián)合凝血酶對肝硬化上消化道出血的治療效果尚不明確?；诖?，本研究以例肝硬化上消化道出血患者為研究對象，探究普萘洛爾聯(lián)合凝血酶的止血效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020-07-2021-05廊坊市人民醫(yī)院收治的110例肝硬化上消化道出血患者，隨機分為對照組和觀察組。兩組一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)所有研究對象或直系親屬知情簽署知情同意書，且經(jīng)本院倫理委員會審核、批準后實施(倫理批號：20200713)。

表1 兩組各55例患者一般資料比較

納入標準：(1)臨床診斷結(jié)果符合《病毒性肝炎防治方案》中的標準[6]，經(jīng)彩超、生化檢查等確診為肝硬化；(2)未接受過手術(shù)或內(nèi)窺鏡治療；(3)經(jīng)胃鏡檢查證實出血原因為食管胃底靜脈曲張破裂。排除標準：(1)對本研究藥物過敏者；(2)肝、腎功能衰竭者；(3)妊娠或哺乳期女性；(4)精神異常者；(5)心動過緩者。

1.2 方法

對照組患者給予常規(guī)治療[6]，包括(1)一般處理：禁食、血氧飽和度和血壓監(jiān)測?；颊呷∑脚P位，使頭偏向一側(cè)，清除口腔中分泌物和鼻腔周圍血跡，吸氧，保持患者呼吸通暢，建立靜脈通道，做好輸血準備。(2)補充血容量：遵從先晶體后膠體、先快后慢的原則，注意維持水電解質(zhì)和酸堿平衡，失血量較大的患者輸入血漿等擴容劑，必要時輸血。(3)注射生長抑素(國藥準字H20064372，生產(chǎn)批號：20200305，生產(chǎn)廠家：深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司)：0.25mg/h靜脈滴注，止血后繼續(xù)用藥48-72h，防止再次出血。(4)抗生素治療：口服諾氟沙星(國藥準字H23023318，生產(chǎn)批號：20200629，生產(chǎn)廠家：哈藥集團制藥總廠)，每次300mg，一天2次，持續(xù)治療3天，預(yù)防再出血及感染。

觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予普萘洛爾聯(lián)合凝血酶治療。(1)普萘洛爾(國藥準字H14021716，生產(chǎn)批號：20200811，生產(chǎn)廠家：山西省太原晉陽制藥廠，10mg×100片)，每次5mg，每天3次，持續(xù)治療3天。(2)凝血酶(國藥準字H62020506，生產(chǎn)批號：20200622，生產(chǎn)廠家：蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司)，2 000U的凝血酶溶于10ml生理鹽水中，每6h一次口服，根據(jù)出血程度增減濃度和次數(shù)，持續(xù)治療3天。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效：顯效：用藥后24h內(nèi)無活動性出血，嘔血、黑便等臨床癥狀消失；有效：用藥24-72h內(nèi)嘔血、黑便停止，心率、脈搏等生命體征穩(wěn)定；無效：用藥72h后患者嘔血、黑便等臨床癥狀未消失，生命體征不穩(wěn)定?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 臨床指標：觀察并記錄兩組患者出血停止時間、出血量和住院時間，出血停止時間以達到止血標準為判斷依據(jù)：(1)嘔血停止，黑便頻率減少或消失；(2)血壓在90/60mmHg以上；(3)脈搏60-100次/min；(4)血紅蛋白、紅細胞壓積無降低。

1.3.3 凝血功能：分別于治療前及治療2周后采集患者晨起靜脈血3ml，抗凝、離心后，用全自動凝血分析儀(型號：RVC030，深圳華俠健康醫(yī)療科技有限公司)檢測患者血漿凝血酶原時間和纖維蛋白原水平。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率：觀察并記錄兩組患者在治療期間是否出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、心跳過緩等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者臨床總有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較(n，%)

2.2 兩組患者臨床指標比較

觀察組出血停止時間和住院時間均顯著低于對照組，出血量顯著少于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者臨床指標比較

2.3 兩組患者治療前及治療2周后凝血功能比較

治療前，兩組患者血漿凝血酶原時間和纖維蛋白原水平組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療2周后，兩組患者血漿凝血酶原時間均降低，觀察組低于對照組；纖維蛋白原水平均升高，觀察組高于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表4。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表4 兩組患者治療前及治療2周后凝血功能比較

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n，%)

3 討 論

上消化道出血是指食管、胃管、十二指腸以及胰腺、膽道的出血。當肝硬化時，門靜脈血液流經(jīng)肝臟的通道受阻，無法順利回流到下腔靜脈，食管、胃底靜脈等多道門靜脈與腔靜脈的側(cè)支循環(huán)開放，大量門靜脈瘀血涌入，使靜脈扭曲怒張，且靜脈血管壁較薄，易破裂導(dǎo)致大出血，如不及時搶救，將會危及患者生命[7，8]。降低門靜脈壓力是治療肝硬化上消化道出血的關(guān)鍵[9]。生長抑素是一種人工合成的環(huán)狀十四氨基酸肽，可以抑制胃泌素、胃酸和胃蛋白酶的分泌，減少內(nèi)臟器官血流量，降低門靜脈壓力，從而治療上消化道出血[10]。普萘洛爾能阻斷心肌β受體，具有降低門靜脈壓及竇內(nèi)壓的作用，對減少上消化道血流量有積極意義[11]。凝血酶具有促凝級聯(lián)反應(yīng)作用，在凝血過程的第三階段發(fā)揮直接作用，可盡快地使血液凝固，從而發(fā)揮止血作用。

本研究中觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予普萘洛爾聯(lián)合凝血酶干預(yù)，其臨床總有效率大于對照組(P<0.05)，與黃小娟等[12]研究結(jié)果一致，提示普萘洛爾聯(lián)合凝血酶能顯著提高肝硬化上消化道出血臨床療效。觀察組患者的出血停止時間住院時間均顯著短于對照組，出血量顯著少于對照組(P<0.05)，提示對肝硬化上消化道出血患者給予普萘洛爾聯(lián)合凝血酶干預(yù)，能在短時間內(nèi)止血，減少出血量，縮短住院時間，減輕經(jīng)濟負擔(dān)。凝血過程需要多種因子的參與，包括血小板、凝血因子等，可大致分為三個基本步驟：凝血酶原激活物的形成，凝血酶的形成，纖維蛋白的形成[13]。凝血酶口服后經(jīng)體循環(huán)作用于上消化道出血部位，省略了凝血酶原激活物和凝血酶的形成2個步驟，能在短時間內(nèi)形成纖維蛋白，從而縮短出血時間[14]。肝硬化上消化道出血患者由于失血，血容量不足，機體自身調(diào)節(jié)機制會出現(xiàn)代償性心跳加快。普萘洛爾主要用于阻斷心臟β受體，減少腎素分泌，從而使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能降低，舒張動脈和靜脈血管，改善心肌代謝情況[15]。凝血酶負責(zé)快速止血，普萘洛爾穩(wěn)定患者生命體征，二者聯(lián)合，從而提高肝硬化上消化道出血的臨床療效。治療2周后，兩組患者血漿凝血酶原時間均降低，觀察組低于對照組；兩組患者纖維蛋白原水平均升高，觀察組高于對照組(P<0.05)。血漿凝血酶原時間是指在血漿中加入過量組織因子后，凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，導(dǎo)致血液凝固的時間，正常時間為11-13s，一些凝血因子和纖維蛋白原的缺乏可導(dǎo)致血漿凝血酶原時間升高[16]。纖維蛋白原是一種由肝臟合成的凝血因子，能促進血小板聚集，增加血液粘滯性和外周阻力，在凝血過程中發(fā)揮重要作用[17]。肝硬化患者肝細胞受到嚴重損傷，使機體中凝血酶原以及纖維蛋白原等物質(zhì)的合成受到嚴重影響，患者血漿凝血酶原時間明顯延長，纖維蛋白原水平降低[18]。普萘洛爾通過降低心率，減少肝細胞損傷，從而縮短血漿凝血酶原時間、提高纖維蛋白原水平。觀察組和對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.09%、7.27%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示普萘洛爾聯(lián)合凝血酶作用于肝硬化上消化道出血患者，并不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。普萘洛爾首關(guān)消除率高，僅30%進入血液循環(huán)，患者對于此藥物有良好的耐受性，安全性高[19]。

綜上所述，普萘洛爾聯(lián)合凝血酶能提高肝硬化上消化道出血患者臨床療效，縮短出血時間和出血量，改善凝血功能，安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用。

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本文第一作者簡介：

孟慶志(1982-)，男，漢族，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：胃腸疾病