廖清睿綜述 朱 釗 吳 敏，*審校

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)是糖尿病患者常見的慢性并發(fā)癥之一，患病率達60%—75%[1]。 DPN在糖尿病前期即可發(fā)生[2]，是導(dǎo)致糖尿病患者晚期肢體殘疾的主要原因，目前仍缺乏有效的治療方法。DPN的病因及發(fā)病機制尚未明確，糖脂代謝紊亂、胰島素信號通路異常、微血管病變、氧化應(yīng)激、非酶促晚期糖基化終末產(chǎn)物(Advanced Glycosylation Endproducts, AGEs)途徑、細胞和神經(jīng)損傷等多種因素參與或加速DPN的發(fā)生發(fā)展[3]。維生素D缺乏非常普遍[4,5], 維生素D缺乏可能與心血管疾病、腫瘤和自身免疫性疾病有關(guān)，且在糖尿病及DPN的發(fā)生發(fā)展中亦發(fā)揮重要作用[6]。一項納入13 項研究綜合分析2 814名研究對象的薈萃分析結(jié)果顯示，DPN 患者 25(OH)D 水平更低，表明DPN 患者維生素D 缺乏更顯著[7]。一些研究已經(jīng)指出低維生素D水平與神經(jīng)病變之間的關(guān)系，但確切的潛在機制仍未完全闡明。因此，本文通過分析總結(jié)國內(nèi)外研究成果，圍繞維生素D在DPN中的具體作用及機制進行綜述，以便對該疾病的發(fā)生發(fā)展有更深入的認識，期望為DPN臨床診療提供理論依據(jù)和新的思路。

1 維生素D的生物學(xué)活性

維生素D作為一種脂溶性類固醇激素，主要通過外界食物攝取獲得以及人體皮膚、腎臟和肝臟合成。維生素D在體內(nèi)維生素D 25羥化酶的催化下轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?5(OH)VitD2和25(OH)VitD3(總稱為25羥維生素D[25 hydroxy vitaminD，25(OH)D])并儲存于血液中，因此，主要通過血液中25(OH)D水平來判斷和評價人體內(nèi)維生素D營養(yǎng)狀況。1,25(OH)2D3是維生素D代謝途徑具有活性作用的形式。研究[8]表明維生素 D 不僅能調(diào)節(jié)鈣磷代謝，還與胰島素抵抗、血糖水平相關(guān)。也有研究[9]指出DPN患者普遍缺乏維生素D，是DPN 的獨立危險因素。

2 維生素D對DPN的直接作用機制

維生素D可通過保護和營養(yǎng)神經(jīng)、促進神經(jīng)因子分泌，促進神經(jīng)生長和修復(fù)，進而直接改善DPN患者的癥狀和預(yù)后。

2.1 與維生素D受體結(jié)合，刺激神經(jīng)生長因子分泌

維生素D受體(Vitamin D Receptor，VDR)廣泛分布于視網(wǎng)膜、腎臟等組織器官，亦在周圍神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞質(zhì)和細胞核均有分布，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及代謝中發(fā)揮重要作用[10]。維生素D通過與外周神經(jīng)組織上的VDR結(jié)合刺激神經(jīng)生長因子分泌，調(diào)節(jié)神經(jīng)生長。Filipovic等[11]報道糖尿病大鼠維生素D水平低下，脊神經(jīng)節(jié)中VDR減少會導(dǎo)致神經(jīng)元尤其是小纖維的損傷，同時認為這可能是痛性神經(jīng)病變的一個重要機制。觀察VDR基因敲除小鼠坐骨神經(jīng)橫切面發(fā)現(xiàn)[12]，VDR基因敲除小鼠坐骨神經(jīng)軸突橫截面積較野生型小鼠減少，且在各個神經(jīng)元之間軸突會重新分配。此外，鈣結(jié)合蛋白負責(zé)調(diào)節(jié)鈣離子在不同細胞中的轉(zhuǎn)移和利用，鈣緩沖分子保護細胞免受鈣超載，而維生素D具有激活鈣結(jié)合蛋白表達和上調(diào)細胞中鈣緩沖分子的作用，這些作用增加VDR的基因轉(zhuǎn)錄，從而保護神經(jīng)元細胞凋亡和避免神經(jīng)變性[13]。

2.2 促進神經(jīng)因子分泌，調(diào)控神經(jīng)生長和修復(fù)

DPN發(fā)病的眾多機制共同作用導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷及功能障礙。維生素D的神經(jīng)保護作用機制之一是可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損傷并延緩DPN的進展。糖尿病患者在高血糖和維生素D缺乏狀態(tài)下神經(jīng)生長因子(Nerve Growth Factor, NGF)水平降低，神經(jīng)感受器功能受抑制和神經(jīng)細胞修復(fù)功能減弱，最終導(dǎo)致DPN的發(fā)生。神經(jīng)的生長發(fā)育和修復(fù)過程離不開NGF的參與，NGF在神經(jīng)細胞發(fā)育期可誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長，可促進神經(jīng)元及神經(jīng)細胞胞體、樹突的生長發(fā)育，在神經(jīng)損傷時NGF受體表達水平增加，可促進神經(jīng)修復(fù)。早期的研究表明，維生素D可刺激NGF 的產(chǎn)生；維生素D治療NGF缺乏的大鼠可以增加NGF水平，對神經(jīng)病變有明顯的預(yù)防作用。維生素D可作為神經(jīng)活性類固醇，通過使星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞中的β1轉(zhuǎn)化生長因子表達增加，同時抑制其內(nèi)腫瘤壞死因子α、巨噬細胞集落刺激因子等多種有害細胞因子活性，促進神經(jīng)細胞修復(fù)及生長[14]。NGF作為一種靶蛋白，可調(diào)節(jié)感受器纖維的敏感性。NGF家族由胰島素樣生長因子1(IGF-1)、胰島素樣生長因子2 和神經(jīng)營養(yǎng)素等構(gòu)成。研究顯示，1，25(OH)2D3可促進大鼠雪旺細胞RSC96 分泌NGF，反之高糖狀態(tài)可使細胞色素 P450 家族成員CYP24A1基因表達上調(diào)，促進1，25(OH)2D3 轉(zhuǎn)化失活從而削弱了其促進NGF分泌的能力，加速DPN的發(fā)生發(fā)展[15]。糖尿病大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，血清維生素D與IGF-1兩者數(shù)值具有正相關(guān)[10]，推測維生素D可促進IGF-1生成。

2.3 調(diào)控信號通路，參與神經(jīng)細胞生長和分化

維生素D還可通過影響Wnt信號通路和Shh 信號通路等直接參與神經(jīng)細胞的生長和分化。Wnt 信號通路在神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育中具有重要作用，可影響神經(jīng)髓鞘的形成。維生素D對Wnt 信號通路具有負性調(diào)控作用，Gómez-Oliva 等[16]研究已證實維生素 D在神經(jīng)變性和神經(jīng)元存活中發(fā)揮重要作用。維生素 D 減少可能拮抗 Wnt信號上調(diào)，以減少認知功能下降。作為 Wnt/β-catenin 通路的共激活劑，維生素 D 可保護衰老的大腦神經(jīng)發(fā)生變性。維生素D對Shh信號通路具有激活作用，Shh 信號通路也可參與誘導(dǎo)中樞和周圍神經(jīng)纖維定向生長，調(diào)控神經(jīng)元及神經(jīng)細胞胞體增殖。Bao等[17]對腦梗死大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，補充維生素D后大鼠缺血皮層中的Shh信號通路被激活，大鼠的神經(jīng)功能評分改善且腦梗塞的面積減少，表明維生素D可改善大鼠的腦灌注并減少神經(jīng)損傷。

3 維生素D對DPN 的間接作用機制

糖脂毒性可導(dǎo)致細胞內(nèi)部代謝紊亂、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、胰島素信號通路異常等均參與神經(jīng)損傷的發(fā)生發(fā)展。維生素D不僅可通過直接干預(yù)細胞免疫、調(diào)節(jié)細胞增殖、刺激神經(jīng)生長因子產(chǎn)生等途徑修復(fù)損傷的神經(jīng)而保護神經(jīng)細胞，還可通過拮抗高糖毒性、抗炎作用和通過使微血管獲益等間接途徑起到延緩DPN發(fā)生的作用[18]。

3.1 拮抗高糖毒性調(diào)節(jié)糖代謝

高血糖是DPN發(fā)生的首要原因之一，臨床上糖尿病病程長且伴有血糖控制不佳的患者極易合并DPN。維生素D可通過多種途徑影響對胰島素合成和分泌從而發(fā)揮降糖作用，如維生素D可增加細胞內(nèi)鈣離子濃度促進胰島素分泌[19]；維生素D可通過與胰島細胞上的VDR受體結(jié)合，影響胰島素基因的表達從而改善胰島素分泌，且可增強胰島素對葡萄糖轉(zhuǎn)運的反應(yīng)性；維生素D也可調(diào)控β細胞分化以延緩胰島β細胞凋亡并使胰島素轉(zhuǎn)錄合成增多。此外，維生素D同時與胰島素抵抗關(guān)系密切，維生素 D 可通過調(diào)節(jié)胰島素靶組織(包括骨骼肌和脂肪組織)中的鈣離子水平和 RAAS 作用以緩解胰島素抵抗[20,21]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，維生素D不足的2型糖尿病患者予以補給維生素D后血糖水平和HbA1c均下降[22]。

3.2 降低炎癥因子，抗氧化應(yīng)激

炎癥反應(yīng)是DPN發(fā)生的重要機制之一。DPN患者體內(nèi)高濃度葡萄糖與體內(nèi)蛋白質(zhì)如白蛋白、脂蛋白、氨基酸等結(jié)合糖化形成AGEs，繼而通過一系列信號激活與傳導(dǎo)誘發(fā)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，其中的關(guān)鍵因子是核因子-κB(NF-κB)的激活。NF-κB激活后進入細胞核刺激多種炎性因子的表達，使患者體內(nèi)自身免疫細胞的免疫作用被放大，損害相關(guān)靶器官。上述炎癥反應(yīng)和高血糖所致氧化應(yīng)激相互促進，基于氧化應(yīng)激基礎(chǔ)上的炎癥反應(yīng)可加重組織器官的損害，周圍神經(jīng)受到損傷誘發(fā)DPN。糖尿病患者體內(nèi)炎性因子水平升高，糖基化終末產(chǎn)物堆積，25(OH)D 缺乏可能會導(dǎo)致血管慢性炎癥，最終通過加速炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致神經(jīng)缺血及DPN的發(fā)生；維生素D可通過上調(diào)Kb-α的水平阻礙NF-κB進入細胞核，繼而抑制與炎癥有關(guān)的細胞因子表達[23]。Alamdaria等[24]研究發(fā)現(xiàn)，DPN患者血清25(OH)D水平明顯降低，低水平的 25(OH)D與糖尿病神經(jīng)感覺異常相關(guān)。血清25(OH)D 水平 <10 ng/ml的2型糖尿病患者發(fā)生疼痛性DPN的風(fēng)險增加，維生素D水平與循環(huán)中的炎性因子 IL-6、TNF-α呈負相關(guān)，說明嚴重的維生素 D 缺乏是疼痛性 DPN 的獨立危險因素[25]。同時，當(dāng)體內(nèi)維生素D濃度增加時,會進一步刺激VDR調(diào)節(jié)下游有關(guān)基因的表達，如Pin1蛋白的表達受到抑制，還可阻礙p66Shc蛋白的構(gòu)象變化，p66Shc蛋白作為細胞內(nèi)ROS濃度的感受器，ROS的產(chǎn)生因此減少[26]。

維生素D對炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激具有調(diào)節(jié)作用。有研究[27]發(fā)現(xiàn)，短期補充普通維生素D可改善 DPN 患者疼痛癥狀，其機制可能是改善炎癥，促進神經(jīng)細胞修復(fù)及生長。有研究[28]表明，維生素D可抑制炎性細胞因子表達，可預(yù)防 T2DM發(fā)生發(fā)展和改善糖尿病并發(fā)癥癥狀，但具體機制尚不明確。

3.3 調(diào)節(jié)脂代謝，抗動脈粥樣硬化

脂肪酸過度分解導(dǎo)致三酰甘油(TG)、游離脂肪酸生成增多，在血管中沉積促進血管粥樣硬化的發(fā)生，進而促進DPN的進展。動物實驗發(fā)現(xiàn)，維生素D可直接干擾極低密度脂蛋白(VLDL)受體基因的甲基化過程從而影響VLDL表達，使其代謝受到影響。25(OH)D亦可上調(diào)過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR-α)的表達間接調(diào)節(jié)脂代謝—PPAR-α可調(diào)控與合成高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)相關(guān)蛋白質(zhì)基因的表達水平使HDL-C合成增多，降低TG抗動脈粥樣硬化。一方面25(OH)D可負反饋抑制甲狀旁腺激素(PTH)，PTH水平下降可作用于脂肪細胞使鈣離子內(nèi)流減少，從而阻礙脂肪細胞內(nèi)脂質(zhì)合成；另一方面25(OH)D還可作用于VDR，使脂肪細胞分化的關(guān)鍵因子如PPAR-γ和CCAAT/強子結(jié)合蛋白α(C/EBP-α)等表達下調(diào)，抑制前脂肪細胞轉(zhuǎn)化為脂肪細胞[29]。維生素D和常規(guī)治療聯(lián)合使用可減少2型糖尿病患者動脈粥樣硬化發(fā)生以預(yù)防和改善DPN[30]。血清25(OH)D3缺乏對糖尿病合并周圍血管病變的發(fā)生有潛在預(yù)測價值，足量維生素D及LDL-C的達標(biāo)對并發(fā)癥的控制與發(fā)生有積極意義[31]。

3.4 改善凝血功能，延緩微血管病變發(fā)生

大量炎性因子釋放入血后，激活巨噬細胞釋放高遷移率族蛋白B1(HMGB1)[32]，HMGB1可使單核細胞組織因子表達增多，增加外源性凝血過程中組織因子與FVIIa復(fù)合物的水平，造成體內(nèi)高凝狀態(tài)；HMGB1還可與血小板上Toll 樣受體2和4結(jié)合促進血小板粘附與聚集，促進血管內(nèi)血栓形成。體內(nèi)高凝狀態(tài)及血栓形成可促進糖尿病患者微血管病變的發(fā)生，從而間接加速DPN的進展。微血管病變是DPN發(fā)生的重要機制之一，可累積全身各個臟器和組織。維生素D可通過阻斷RASS系統(tǒng)激活、糾正細胞糖脂代謝紊亂和平滑肌上受體結(jié)合調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子濃度等防止糖尿病微血管病變的發(fā)生。維生素 D缺乏可能增加糖尿病大血管病變的發(fā)生風(fēng)險，進而導(dǎo)致營養(yǎng)神經(jīng)的血管動脈硬化，最終促進DPN 的發(fā)生發(fā)展[33]。

4 總結(jié)和展望

DPN發(fā)病機制眾多，至今尚未完全明確，維生素D對DPN的干預(yù)機理是建立在DPN的發(fā)病機制的研究基礎(chǔ)之上。不同的研究方法和樣本人群、年齡種族的差異性、干預(yù)及隨訪時間均存在差異，這些干擾因素的影響難以完全消除，故目前的研究結(jié)果對于維生素D治療DPN的預(yù)后缺乏一致性。因此，加強基礎(chǔ)科學(xué)研究以探索更深層次影響DPN發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機制, 以期找到更好的干預(yù)DPN的策略。

維生素D治療DPN也有很多實際的臨床應(yīng)用，大量研究均已證實補充維生素D可使維生素D缺乏的DPN患者獲益，但補充維生素D該維持何種安全的劑量范圍以避免其副作用值得進一步觀察和研究。因此，需要更多前瞻性、廣泛性、隨機干預(yù)和安慰劑大規(guī)模對照研究，找到維生素D治療DPN令人信服的循證學(xué)證據(jù)及維生素D劑量的安全應(yīng)用范圍。

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