萬宛若　徐婉茹　杜正彩　黃大權(quán)　侯小濤　郝二偉　鄧家剛

益心健脾顆粒組成中藥改善記憶藥理作用的研究進(jìn)展

萬宛若1,2徐婉茹1,2杜正彩1,2黃大權(quán)3侯小濤1,2郝二偉1,2鄧家剛1,2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)廣西中藥藥效研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530022；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)廣西中醫(yī)濕病方藥理論與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530022；3.廣西大海陽光藥業(yè)有限公司，廣西 南寧 530022）

文章采用了文獻(xiàn)研究的方法，歸納和分析了益心健脾顆粒組方中藥對(duì)記憶的改善作用。方中君藥黃芪和靈芝，臣藥酸棗仁和茯苓，以及佐藥大棗和甘草均具有改善記憶的作用。益心健脾顆粒治改善記憶作用良好，方中藥物所含的多糖類、萜類、皂苷類成分可能為益心健脾顆粒改善記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)，文章對(duì)益心健脾顆粒組成中藥改善記憶藥理作用進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)研究該制劑改善記憶物質(zhì)基礎(chǔ)提供借鑒。

益心健脾顆粒；改善記憶；藥理作用

引言

據(jù)世界衛(wèi)生組織2020年的調(diào)查研究顯示，全球27%的人有睡眠障礙，其中約有38.2%為中國人[1]。另外，有調(diào)查研究[2]顯示，2421例失眠患者中，記憶力減退者有1954例，約占80.71%。這提示健忘與失眠密切相關(guān)且值得引起關(guān)注。長(zhǎng)期失眠會(huì)使人學(xué)習(xí)新技能、適應(yīng)新環(huán)境及對(duì)外界的感知能力變?nèi)酰洃浟Σ蝗鐝那?，?yán)重影響了人的學(xué)習(xí)創(chuàng)造力，使人無法集中注意力專注于白天的工作或?qū)W習(xí)。記憶力下降也會(huì)導(dǎo)致人的工作效率不高，還會(huì)直接導(dǎo)致青少年的學(xué)習(xí)成績(jī)下降，從而影響生活質(zhì)量，更容易使人感到精神上的焦慮不安，使人容易緊張，更有甚者還會(huì)增加患焦慮癥、抑郁癥的概率。在發(fā)病機(jī)制上，有學(xué)者認(rèn)為老年健忘虛主要責(zé)之于心、脾、腎虧虛，實(shí)則主要為瘀血、痰濁、火熱、肝郁[3]。所以心脾兩虛所致的失眠健忘是一個(gè)自古以來的常見的臨床癥狀，深入研究此類藥物有利于提高我國傳統(tǒng)中藥在改善記憶方面的藥用價(jià)值，對(duì)弘揚(yáng)我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化有著較為深遠(yuǎn)的意義。

1　中醫(yī)對(duì)健忘的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)對(duì)健忘的論治最早可追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其對(duì)健忘病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)大概可歸結(jié)為淤血阻塞經(jīng)絡(luò)、氣血運(yùn)行紊亂、七情內(nèi)傷、脾胃虛弱四個(gè)方面。《普濟(jì)方》對(duì)健忘的病因及病機(jī)作出了重要解釋：“夫健忘之病，本于心虛，血?dú)馑ド?，精神昏聵，故志?dòng)亂而多忘也?！薄豆沤襻t(yī)鑒》中對(duì)健忘癥有較為全面的辨證論治，對(duì)于健忘證，書中提到“夫健忘者，陡然而忘其事也，盡心力而思量不來，為事有始無終，言談不知首尾，皆主于心脾二經(jīng)。蓋心之官則思，脾之官亦主思。此由思慮過多，傷于心則血耗散，神不守舍；傷于脾則胃氣衰憊，而慮愈深。二者皆令人事卒然而忘也。蓋心生血，因血少不能養(yǎng)其真臟，或停飲而氣郁以生痰，氣既郁，脾不得舒，是病皆由此作?！睍幸蔡岬搅藢?duì)健忘癥的治法，“然治之法，必先養(yǎng)其心血，理其脾土，凝神定智之劑以調(diào)理?！笨芍怨乓詠?，健忘都與心脾虛弱息息相關(guān)，益心健脾顆粒正是以傳統(tǒng)中醫(yī)古籍作為依據(jù)，補(bǔ)心安神、補(bǔ)脾益氣則心神皆養(yǎng)，神志自然清明。

2　益心健脾顆粒組方

益心健脾顆粒是以補(bǔ)益心脾為功效的一種獨(dú)家中成藥，由黃芪、靈芝、酸棗仁、茯苓、大棗、甘草、豬血七味藥組成。主要用于治療由心脾兩虛所致的多夢(mèng)易醒、心悸、失眠健忘、面色萎黃、體倦乏力、食少便溏等癥。該方已獲得生產(chǎn)批文，且臨床療效較好。方中以補(bǔ)脾益氣以生血的黃芪，補(bǔ)心以安神的靈芝共為君藥；健脾益氣而助生化之源，益肝血而養(yǎng)心安神的茯苓和酸棗仁共為臣藥；又佐以補(bǔ)氣血，益心氣復(fù)血脈而緩心悸，健脾益氣且調(diào)和諸藥的甘草、大棗和豬血。組方科學(xué)，標(biāo)本兼顧。

3　益心健脾顆粒組方中藥改善記憶研究

3.1　黃芪改善記憶的研究

黃芪，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》并列作上品，為補(bǔ)益脾氣之要藥。有學(xué)者通過在大鼠雙側(cè)的海馬區(qū)域注射Aβ25-35片段制備AD大鼠模型，用該模型大鼠研究黃芪提取物其的學(xué)習(xí)記憶能力及是否影響腦內(nèi)海馬神經(jīng)元Bcl-2和Bcl-xl的表達(dá)；得出AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力可能是黃芪提取物通過增加Bcl-2和Bcl-xl的表達(dá)來抑制海馬神經(jīng)元的凋亡從而被改善，且海馬組織也得到一定的保護(hù)作用，還可能與黃芪提取物能降低模型大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞Bcl-2蛋白的表達(dá)水平升高Bax蛋白的表達(dá)水平有關(guān)[4,5]。此外，黃芪中的黃芪多糖對(duì)健忘亦有改善作用。研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能改善高脂高糖飲食導(dǎo)致的大鼠學(xué)習(xí)記憶能力和突觸可塑性的下降，減輕顱腦損傷所致的大鼠學(xué)習(xí)記憶能力減退，其機(jī)制均與提高海馬BDNF的表達(dá)有關(guān)[6,7]。黃芪多糖還能夠通過促進(jìn)大鼠海馬CA1區(qū)受損神經(jīng)元的恢復(fù)改善血管性癡呆大鼠的空間記憶；通過抗自由基增強(qiáng)小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力；通過對(duì)抗機(jī)體氧化應(yīng)激提高腦外傷大鼠學(xué)習(xí)記憶能力；通過改善神經(jīng)可塑性相關(guān)蛋白水平的異常表達(dá)，進(jìn)而改善老年大鼠學(xué)習(xí)記憶能力[8-11]。還有研究[12]發(fā)現(xiàn)黃芪總苷也有改善記憶的作用，其可能通過提高腦組織的抗氧化能力來提高血管性癡呆小鼠學(xué)習(xí)記憶功能。張文等[13]利用地塞米松誘導(dǎo)小鼠記憶障礙來探索黃芪總苷改善記憶機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)黃芪總苷可能通過抑制腦內(nèi)APP及其mRNA、β-分泌酶mRNA表達(dá)，促進(jìn)α-分泌酶mRNA表達(dá)來改善記憶障礙小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。黃芪總苷對(duì)氯胺酮麻醉致幼鼠記憶損傷也具有顯著的防治作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腦組織海馬區(qū)caspase-3、Bcl-2等凋亡蛋白表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[14]。黃芪總苷和黃芪甲苷能改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，尤其可控制糖皮質(zhì)激素所誘導(dǎo)的老前期大鼠的記憶障礙延緩其發(fā)作，其機(jī)制可能與抑制海馬神經(jīng)元[Ca2+]i升高和凋亡有關(guān)[15,16]。蒙古黃芪總皂苷的抗氧化作用和神經(jīng)保護(hù)作用可能是通過降低血清MDA含量，增加SOD，BDNF含量來發(fā)揮，從而提高了鉛暴露大鼠學(xué)習(xí)記憶能力[17]。

3.2　靈芝改善記憶的研究

靈芝自古以來被用作扶正培本的要藥?！侗静菥V目》稱紫芝有“益精氣，堅(jiān)筋骨，好顏色。久食，輕身不老延年”的功效。研究[18]發(fā)現(xiàn)靈芝醇提物可能通過作用于中樞膽堿能系統(tǒng)來改善記憶障礙模型動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力。邵鄰相等[19]研究發(fā)現(xiàn)高劑量的靈芝水煎劑對(duì)DA的改善作用較為明顯，還可明顯增加5-HT在小鼠體內(nèi)的的含量。這恰好對(duì)應(yīng)了小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力能被高劑量的靈芝極顯著提高，而低劑量的靈芝則可顯著提高小鼠的學(xué)習(xí)能力但對(duì)記憶能力的影響不明顯，表明了靈芝能夠使小鼠大腦中5-羥色胺和多巴胺的神經(jīng)遞質(zhì)的含量明顯提高，進(jìn)而使小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力得到增強(qiáng)，說明靈芝具有延緩衰老、促進(jìn)智力發(fā)育的效果。胡國燦等[20]對(duì)60例受試者進(jìn)行了測(cè)試觀察，結(jié)果表明服用靈芝樣品后記憶能力、聯(lián)想學(xué)習(xí)能力、記憶商值明顯提高，表明靈芝確實(shí)對(duì)記憶的改善作用良好。通過用跳臺(tái)法和Y-迷宮法對(duì)小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力進(jìn)行測(cè)定，龔珊等[21]發(fā)現(xiàn)小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力確能被靈芝所提高。此外，靈芝中的三萜類化合物也有改善記憶的作用，其既可通過減少腦內(nèi)Glu改善D-gal衰老模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力又可通過提高腦內(nèi)T-AOC活性和腦內(nèi)乙酰膽堿（ACh）含量從而提高自然衰老模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力還可通過影響海馬突觸生長(zhǎng)重塑相關(guān)基因表達(dá)從而改善癲癇大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力及神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)[22-27]。此外，還有研究[28-30]表明靈芝多糖能抑制AD學(xué)習(xí)記憶障礙模型大鼠腦中海馬IL-6的表達(dá)，并且改善該類型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力；明顯提高由Aβ25-35所致的癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶水平，使大鼠腦內(nèi)海馬細(xì)胞的凋亡率顯著降低，其抗氧化能力和學(xué)習(xí)記憶能力均得到增強(qiáng)。

3.3　酸棗仁改善記憶的研究

酸棗仁為鼠李科棗屬植物酸棗的干燥成熟種子，屬種子類中藥。酸棗仁湯為《金匱要略》中記載的治療失眠癥的第一要方，作為方中的主要中藥酸棗仁具有很好的養(yǎng)血、安神效果，被廣泛用于氣血虧虛，心神失養(yǎng)類疾病。研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁具有增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力和改善學(xué)習(xí)記憶能力的作用[31]。有學(xué)者[32]對(duì)生酸棗、炒酸棗仁、酸棗果肉進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)三者對(duì)氯苯丙氨酸所致失眠大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力均有改善作用且酸棗果肉改善記憶作用強(qiáng)于生酸棗仁和炒酸棗仁。還有研究[33,34]表明酸棗仁黃酮對(duì)小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力有改善作用，酸棗仁皂苷對(duì)AD大鼠認(rèn)知記憶有改善作用。失眠與健忘有著不可分割的關(guān)系，長(zhǎng)期的失眠會(huì)導(dǎo)致記憶力減退。有學(xué)者[35]對(duì)酸棗仁進(jìn)行發(fā)酵工藝研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵后的酸棗仁對(duì)血虛型失眠有較好的改善作用，不同發(fā)酵物間各有差異，其中神曲發(fā)酵改善睡眠效果最為顯著。研究還發(fā)現(xiàn)酸棗仁不同發(fā)酵成品可作用于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)從而達(dá)到改善睡眠的作用，給藥后各組的五羥色胺含量均有不同程度增加，說明酸棗仁發(fā)酵后具有改善睡眠的作用；其中以茯苓菌發(fā)酵酸棗仁效果最佳，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)茯苓菌發(fā)酵酸棗仁可通過提高海馬NE含量治療失眠，對(duì)酸棗仁治療失眠健忘有一定的指導(dǎo)意義。

3.4　茯苓改善記憶的研究

茯苓始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為多孔菌科真菌茯苓Poria cocos的干燥菌核，具有利水滲濕、健脾寧心之功效[36]。茯苓能改善記憶障礙小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，也具有明顯鎮(zhèn)靜催眠作用[37]。研究發(fā)現(xiàn)茯苓酸有鎮(zhèn)靜催眠的作用，茯苓酸與戊巴比妥合用時(shí)則延長(zhǎng)睡眠時(shí)間；進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，茯苓酸可增加γ-氨基丁酸受體的α和β-亞基水平，但降低γ-亞基水平，故茯苓酸通過γ-氨基丁酸能系統(tǒng)延長(zhǎng)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)下嚙齒動(dòng)物的睡眠行為[38]。茯苓水提液對(duì)化學(xué)藥物引起學(xué)習(xí)記憶障礙模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力亦具有較為明顯的改善作用[39]。除此之外，茯苓的石油醚，醋酸乙酯及多糖拆分組分均有改善學(xué)習(xí)記憶作用亦有鎮(zhèn)靜催眠作用，其中作用顯著的是茯苓的多糖組分[40]。茯苓提取物對(duì)染鉛小鼠體內(nèi)的鉛還具有排除作用，對(duì)腦功能記憶也有明顯的改善作用[41]。馮敏等[42]對(duì)生茯苓粉、熟茯苓粉、茯苓代培粉、茯苓水提物以及茯苓醇提物進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)上述幾種茯苓產(chǎn)物均具有改善小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的作用，其中茯苓代培粉既可增強(qiáng)水迷宮實(shí)驗(yàn)中小鼠記憶獲得能力，又可降低跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)中小鼠錯(cuò)誤反應(yīng)率、延長(zhǎng)記憶消退潛伏期，還能降低避暗實(shí)驗(yàn)中小鼠錯(cuò)誤反應(yīng)率，其對(duì)小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能改善作用最佳；經(jīng)分析得出茯苓改善記憶機(jī)制可能與調(diào)控中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)和抑制過氧應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。另外，張敏等[43]還得出氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）控制著機(jī)體氧化與抗氧化平衡，丙二醛（malondialdehyde，MDA）活性的高低可以反映機(jī)體內(nèi)氧自由基水平和細(xì)胞損傷程度，茯苓可通過提高SOD活性降低MDA活性，加速清除體內(nèi)自由基，從而減少過氧應(yīng)激反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損傷，改善學(xué)習(xí)記憶能力。

3.5　甘草改善記憶的研究

甘草初載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，距今已有千載史長(zhǎng)。其具有補(bǔ)中益氣、緩急止痛、清熱解毒、化痰止咳、調(diào)和藥性之功效。甘草中的異甘草素可改善丙泊酚所致小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙；還能有效改善大鼠麻醉手術(shù)后學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機(jī)制可能與抗脂質(zhì)過氧化有關(guān)[44,45]。除此之外，異甘草素作為一種黃酮類化合物還可以顯著改善AD小鼠的認(rèn)知功能與學(xué)習(xí)記憶能力，機(jī)制可能與抑制海馬組織Tau蛋白過度磷酸化和炎癥因子表達(dá)，減少海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)[46]。甘草醇提物對(duì)東莨菪堿造成的學(xué)習(xí)記憶障礙大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力有明顯的改善作用[47]。有研究者使用手術(shù)的方法使大鼠頸兩側(cè)的總動(dòng)脈永久性閉塞，造成大鼠慢性腦缺血，從而制造血管性癡呆模型，并用Morris水迷宮法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該模型鼠的學(xué)習(xí)記憶能力能被甘草酸明顯改善[48]。除此之外，甘草中的甘草酸和甘草次酸也有改善大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的效果。二者或可通過抑制一種名叫蛋白激酶C的酶的活性，進(jìn)而改善存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞中的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)子轉(zhuǎn)運(yùn)功能的紊亂，從而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)，最終達(dá)到改善學(xué)習(xí)記憶能力的作用[49]。對(duì)黨參-茯苓-甘草水提物研究發(fā)現(xiàn)，黨參-茯苓-甘草水提物可明顯提高氫溴酸東莨菪堿所致的模型小鼠海馬組織中ACh水平，降低AChE水平，這提示黨參-茯苓-甘草水提物能通過激活海馬組織膽堿能突觸通路并上調(diào)相關(guān)蛋白的表達(dá)發(fā)揮抗氧化及免疫調(diào)節(jié)功能，對(duì)氫溴酸東莨菪堿所致的模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙起到改善作用，并且具有一定抗疲勞功效[50]。

4　結(jié)束語

健忘對(duì)人們正常生產(chǎn)生活產(chǎn)生的困擾遠(yuǎn)比想象的大，因健忘造成的損失也不小，長(zhǎng)期失眠導(dǎo)致健忘甚至是記憶力衰退大大降低了人們的工作效率，影響學(xué)習(xí)和工作，因此值得注意。另外，中成藥想要更好的發(fā)展，推廣至全世界，首先得明確其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，而目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道益心健脾顆粒在這些方面的相關(guān)研究。因而，本文對(duì)益心健脾顆粒組方中藥改善記憶作用的相關(guān)研究進(jìn)行了歸納和總結(jié)，使益心健脾顆粒組方中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)更加明確，驗(yàn)證了益心健脾顆粒臨床用藥的準(zhǔn)確性和科學(xué)性，也為后續(xù)該藥方的研究奠定了基礎(chǔ)。

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Research Progress on Pharmacological Effects of Traditional Chinese Medicine Composed of Yixin Jianpi Granules on Improving Memory

Using the method of literature research, this paper summarizes and analyzes the effect of traditional Chinese medicine composed of Yixin Jianpi granules on memory improvement. Astragalus membranaceus and ganoderma lucidum, jujube kernel and tuckahoe, as well as jujube and licorice, as adjuvants, can improve memory. Yixin Jianpi granules have a good effect on improving memory. The polysaccharides, terpenoids and saponins contained in the medicine in the prescription may be the material basis for Yixin Jianpi granules to improve memory. This paper summarizes the pharmacological effect of traditional Chinese medicine composed of Yixin Jianpi granules on improving memory, in order to provide reference for the follow-up study of this preparation to improve the material basis of memory.

Yixin Jianpi granules; improve memory; pharmacological effects

R285

A

1008-1151(2022)08-0055-04

2022-03-03

廣西科技重大專項(xiàng)，中國（廣西）—東盟藥物創(chuàng)新中心建設(shè)及新藥開發(fā)（桂科AA19254033）；廣西科技基地和人才專項(xiàng)，中國—東盟傳統(tǒng)藥物研究國際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室建設(shè)（二期）（桂科AD19110155）；廣西自然基金資助（2019GXNSFAA185053）；廣西自然基金資助（2014GXNSFBA118181）；楊世林團(tuán)隊(duì)人才培養(yǎng)建設(shè)項(xiàng)目（YSL17013、YSL17014）。

萬宛若（1997－），女，廣西中醫(yī)藥大學(xué)廣西中藥藥效研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在讀碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴帉W(xué)。