曹寒，李冰瀟，劉曉慧，張玲

目前大氣污染日趨嚴(yán)重，已成為全球共同關(guān)注的環(huán)境問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估算，全球92%的人口生活處于空氣質(zhì)量超標(biāo)地區(qū)。2015年，全球疾病、傷害和危險(xiǎn)因素負(fù)擔(dān)研究（GBD）已將空氣污染確定為增加全球疾病負(fù)擔(dān)的第4位危險(xiǎn)因素。近30年來，隨著我國城市化和工業(yè)化的快速推進(jìn)，能源消耗飛速增加，我國已成為全球大氣污染最嚴(yán)重的國家之一。2019年全國337個(gè)地級(jí)及以上城市中，有180個(gè)（53.4%）城市空氣質(zhì)量超標(biāo)，PM2.5年均濃度為36 μg/m3，超出WHO濃度限值（10 μg/m3）3倍以上。全國約有124萬死亡歸因于大氣污染，其中90.3%的死亡歸因于PM2.5污染[1]。人體心血管和呼吸系統(tǒng)對(duì)大氣污染尤為敏感，大氣污染對(duì)上述系統(tǒng)的影響機(jī)制及效應(yīng)是環(huán)境與健康研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。本文從大氣污染相關(guān)致病機(jī)制假說出發(fā)，系統(tǒng)匯總大氣污染對(duì)心血管和呼吸系統(tǒng)的生理指標(biāo)、代謝危險(xiǎn)因素和疾病的影響效應(yīng)。

1 大氣污染相關(guān)致病機(jī)制假說

1.1 代謝活化大氣顆粒物（PM）成分復(fù)雜，是金屬污染物、有機(jī)污染物等有毒污染物的載體，通過呼吸道進(jìn)入機(jī)體后，被肺泡上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等靶細(xì)胞吞噬吸收。其中多環(huán)芳烴等有機(jī)污染物可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450相關(guān)的Ⅰ相代謝酶（如CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2E1和CYP2F1等）及Ⅱ相代謝酶（如NQO1、ALDH3A1和EPHX1等）的產(chǎn)生，代謝活化有機(jī)污染物，產(chǎn)生親電子的代謝中產(chǎn)物，干擾細(xì)胞內(nèi)部的穩(wěn)態(tài)平衡，從而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生多種毒害作用[2]。

1.2 氧化應(yīng)激損傷大氣污染物誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與損傷被認(rèn)為是其引發(fā)疾病的重要毒理機(jī)制。PM表面有一定的自由基，可吸附有機(jī)污染物，進(jìn)入機(jī)體后可被代謝活化；此外，其吸附的金屬污染物發(fā)生芬頓反應(yīng)，干擾氧化酶活性，從而使細(xì)胞內(nèi)活性氧升高[3,4]。另一方面，PM和其他氣態(tài)污染物還可損害細(xì)胞的抗氧化系統(tǒng)，降低其抗氧化能力：改變細(xì)胞內(nèi)SOD、CAT和GSH-Px等抗氧化酶的表達(dá)，并降低上述酶的活性；降低細(xì)胞內(nèi)G6PD、GR、GPx和PTPase等谷胱甘肽代謝酶的活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)總巰基（SH）水平下降；使其他氧化酶（如對(duì)氧磷酶、髓過氧物酶及血紅素氧化酶等）的活性異常[5,6]。污染物引起細(xì)胞內(nèi)活性氧升高和抗氧化能力降低，均會(huì)破壞細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)環(huán)境，額外的活性氧從而與細(xì)胞內(nèi)的生物大分子（如膜脂、蛋白質(zhì)及DNA等）反應(yīng)，進(jìn)而損害其正常的結(jié)構(gòu)與功能，引起一系列的毒性效應(yīng)，最終引發(fā)疾病[7]。

1.3 系統(tǒng)炎癥反應(yīng)大氣污染物通過激活炎癥信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)和釋放，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤，引起相應(yīng)組織的炎癥損傷和結(jié)構(gòu)改變，從而影響靶器官的正常生理功能，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。污染物還可通過引發(fā)血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮細(xì)胞釋放黏附因子，引起巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致血管壁組織慢性炎癥[8]。此外，局部慢性炎癥導(dǎo)致的白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）升高，還能誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[9]。IL-6和TNF-α的協(xié)同作用，可誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞的表型改變，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)組織因子表達(dá)并激活外源性凝血系統(tǒng)，還能促使中性粒細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性血小板活化因子，導(dǎo)致內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的改變，造成機(jī)體凝血穩(wěn)態(tài)失衡，引發(fā)廣泛的微血栓形成，從而引發(fā)一系列疾病[9]。污染物通過改變CC-趨化因子受體2（CCR2）信號(hào)通路的作用，引起內(nèi)臟脂肪組織炎癥，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞的脂代謝和骨骼肌的糖代謝紊亂，誘發(fā)胰島素抵抗，參與糖尿病的發(fā)生[10]。

1.4 免疫系統(tǒng)失衡大氣污染物還可干擾機(jī)體免疫系統(tǒng)，使血液中正常的免疫球蛋白（如IgA、IgG、IgM和IgE等）、T淋巴細(xì)胞（如CD4T淋巴細(xì)胞、CD8T淋巴細(xì)胞和CD4/CD8淋巴細(xì)胞）以及免疫細(xì)胞的表面受體（如共刺激分子及TLR受體等）表達(dá)方式發(fā)生改變，使機(jī)體正常的非特異性及特異性免疫受到損傷，從而誘發(fā)疾病[11]。長期暴露于PM，可活化嗜堿粒細(xì)胞，使IgE表達(dá)升高，促進(jìn)肺慢性阻塞性疾病、慢性支氣管炎及哮喘等疾病的發(fā)生發(fā)展[12]。PM通過改變單核細(xì)胞表面共刺激分子的表達(dá)，從而影響免疫細(xì)胞的正常活化，參與糖尿病的發(fā)生[10]。

1.5 自主神經(jīng)功能紊亂大氣污染物或其可溶性成分觸發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，釋放活性氧自由基，進(jìn)而導(dǎo)致系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，升高血液循環(huán)中CRP、IL-6和纖維蛋白原等炎癥因子的濃度。炎癥因子通過細(xì)胞因子途徑，導(dǎo)致副交感神經(jīng)作用減弱以及交感神經(jīng)作用的代償性激活，引起心率和血壓的改變[13]。大氣污染物或其可溶性成分也可對(duì)組織器官造成直接損害，干擾自主神經(jīng)功能[14]。

1.6 表觀遺傳學(xué)改變近年來越來越多的證據(jù)表明，DNA甲基化和miRNA表達(dá)異常等表觀遺傳學(xué)改變是環(huán)境誘導(dǎo)修飾的重要靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，大氣PM2.5和NO2暴露可能通過改變DNA甲基化水平影響基因表達(dá)，從而引起健康損害效應(yīng)[15]。此外，已有研究表明PM2.5、黑炭和硫化物可影響miR-125a-5p和miR-199a/b的表達(dá)量[16,17]。miR-125a-5p與冠心病的易感性有關(guān)，可在冠心病急性期穩(wěn)定增高[18]。miR-199a/b被證實(shí)在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，可能在心肌細(xì)胞自噬過程中的起到關(guān)鍵調(diào)控作用，影響心血管疾病的易感性[19]。

2 大氣污染與心血管系統(tǒng)

2.1 大氣污染與心血管疾病心血管系統(tǒng)對(duì)大氣污染暴露效應(yīng)尤為敏感。大量流行病學(xué)證據(jù)表明，大氣污染暴露與心血管疾?。–VD）死亡率和發(fā)病率的增加密切相關(guān)。一項(xiàng)基于全球24個(gè)國家652個(gè)城市長達(dá)30年的時(shí)間序列研究顯示，PM2.5和PM10短期暴露與CVD死亡呈正相關(guān)[20]。城市與農(nóng)村前瞻性流行病學(xué)研究（PURE）涉及全球21個(gè)低收入、中等收入和高收入國家的157 436名35～70歲成年人，發(fā)現(xiàn)PM2.5年均濃度每升高10 μg/m3，可使CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加5%，死亡風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加3%[21]。美國國立衛(wèi)生院NIH-AARP飲食與健康研究對(duì)565 477名50～71歲老年人進(jìn)行了長達(dá)7.5×106人/年的隨訪，結(jié)果顯示PM2.5年均濃度每升高10 μg/m3可使CVD、缺血性心臟病和卒中的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加12%、16%和14%[22]。中國動(dòng)脈硬化性心血管病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究（China-PAR）也證實(shí)，PM2.5長期暴露可增加CVD發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，且隨著PM2.5濃度的增加，CVD發(fā)病和死亡的響應(yīng)函數(shù)斜率更陡[23]。但以上研究大多關(guān)注大氣PM對(duì)CVD的影響效應(yīng)，氣態(tài)污染物的研究證據(jù)較少。因此，氣態(tài)污染物暴露對(duì)CVD的影響效應(yīng)仍需要流行病學(xué)研究進(jìn)行評(píng)估。

2.2 大氣污染與心血管代謝危險(xiǎn)因素及生理指標(biāo)

2.2.1 大氣污染與超重/肥胖及體質(zhì)指數(shù)體質(zhì)指數(shù)（BMI）增加、超重和肥胖均與CVD的死亡和發(fā)病密切相關(guān)。國內(nèi)外已有一些研究評(píng)估了大氣污染長期暴露對(duì)BMI、超重和肥胖的影響效應(yīng)，但研究結(jié)果并不一致。一項(xiàng)Meta分析匯總了12個(gè)相關(guān)研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)PM2.5每升高10 μg/m3，BMI相應(yīng)增加0.34（95%CI：0.30，0.38）kg/m2，尚未發(fā)現(xiàn)PM10、SO2和NO2與BMI的關(guān)聯(lián)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但SO2和NO2與超重/肥胖患病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，SO2和NO2每升高10 μg/m3，超重/肥胖的患病風(fēng)險(xiǎn)分別增加4%和13%[24]。氧化應(yīng)激和系統(tǒng)炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是大氣污染引起超重/肥胖的潛在機(jī)制。大氣污染物中存在自由基（如NO2）或引起自由基反應(yīng)的物質(zhì)（如PM），引起機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。大氣污染物進(jìn)入機(jī)體后，可直接觸發(fā)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)[25]。而機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)和炎癥反應(yīng)狀態(tài)均與肥胖有關(guān)[26]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，PM的暴露能夠誘導(dǎo)小鼠代謝綜合征相關(guān)的基因，從而導(dǎo)致超重/肥胖的發(fā)生[27]。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)大氣污染與體育鍛煉呈負(fù)相關(guān)，也可能間接引發(fā)超重/肥胖。

2.2.2 大氣污染與糖尿病及血糖指標(biāo)大量流行病學(xué)研究證實(shí)糖尿病是CVD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，糖尿病患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2～6倍。已有研究對(duì)大氣污染與糖尿病的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了探討，雖然部分研究顯示大氣污染與糖尿病存在負(fù)向關(guān)聯(lián)或關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Meta分析的結(jié)果仍然支持大氣污染暴露增加糖尿病發(fā)病或患病的結(jié)論。一項(xiàng)Meta分析匯總了北美洲和歐洲的13項(xiàng)相關(guān)研究，結(jié)果顯示PM2.5和NO2每升高10 μg/m3，糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加10%和8%[28]。另一項(xiàng)Meta分析匯總了17項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)大氣6種污染物（PM2.5、PM10、硫酸鹽、SO2、NO2和O3）均與糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)呈正關(guān)聯(lián)[29]。近期的一項(xiàng)Meta分析對(duì)全球86項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行匯總，結(jié)果顯示PM2.5、PM10和NO2每升高10 μg/m3，糖尿病患病率分別增加8%、10%和7%[24]?？崭寡牵‵PG）是診斷糖尿病的重要生理指標(biāo)，中國33社區(qū)研究（33CCHS）同時(shí)探討了大氣多種污染物和多種血糖同質(zhì)標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)空腹血糖、餐后2 h血糖和餐后2 h胰島素的升高與PM10、SO2、NO2和O3暴露濃度的增加有關(guān)[30]。臺(tái)灣老年人環(huán)境暴露與生物標(biāo)志物研究發(fā)現(xiàn)PM2.5、PM10、NO2和O3暴露濃度的升高與FPG增加均有關(guān)[31]。一項(xiàng)涉及中國11 847名成年人的研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5年均濃度每升高1個(gè)IQR（41.1 μg/m3），F(xiàn)PG相應(yīng)增加0.26 mmol/L[32]。以上研究結(jié)果均證實(shí)了大氣污染對(duì)FPG的正向影響效應(yīng)。大氣污染對(duì)糖尿病和血糖指標(biāo)的作用機(jī)制目前尚不完全清楚，可能通過觸發(fā)氧化應(yīng)激和脂肪組織炎癥，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、胰島素信號(hào)異常和細(xì)胞凋亡。這些過程均可能導(dǎo)致胰島素抵抗和代謝紊亂。大氣污染還可能通過干擾自主神經(jīng)平衡，從而直接導(dǎo)致胰島素抵抗，引發(fā)血糖水平的升高和糖尿病的發(fā)生。其具體病理生理機(jī)制仍需要更多研究證據(jù)支持。

2.3 大氣污染與血脂異常及血脂指標(biāo)血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的首要危險(xiǎn)因素，與CVD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。33CCHS研究結(jié)果顯示，PM2.5年均濃度每升高10 μg/m3，總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平相應(yīng)增加1.1%、1.1%和2.9%，HDL-C水平相應(yīng)減少1.1%，高膽固醇血癥、低高密度脂蛋白血癥和高低密度脂蛋白血癥患病風(fēng)險(xiǎn)分別增加18%、15%和28%[33]。美國的一項(xiàng)隊(duì)列研究也表明，PM10年均濃度每升高11.1 μg/m3，TC和LDL-C水平分別增加1.43%和1.18%[34]。一項(xiàng)Meta分析的結(jié)果顯示PM10和NO2的暴露可以增加TG水平[35]。但河南農(nóng)村隊(duì)列研究結(jié)果顯示，PM2.5、PM10和NO2的長期暴露可使TG水平下降，且與高甘油三酯血癥患病風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)[36]。33CCHS研究也發(fā)現(xiàn)PM10暴露可能與LDL-C水平的降低有關(guān)[33]。大氣污染可能通過觸發(fā)氧化應(yīng)激和系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，干擾脂質(zhì)代謝和脂質(zhì)氧化[37]。污染物也可通過降低DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性從而導(dǎo)致DNA甲基化異常，已有研究結(jié)果顯示大氣污染暴露與脂質(zhì)代謝相關(guān)基因甲基化密切相關(guān)。兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室研究也發(fā)現(xiàn)PM的暴露可以影響基因的表達(dá)，上調(diào)炎癥因子編碼基因的表達(dá)，同時(shí)還上調(diào)參與脂質(zhì)和膽固醇合成的主要調(diào)節(jié)因子編碼基因的表達(dá)[27,38]。但人群水平研究結(jié)果的不一致，提示大氣污染與血脂異常的關(guān)聯(lián)仍需在不同特征人群中加以驗(yàn)證。

2.4 大氣污染與高血壓及血壓指標(biāo)高血壓是導(dǎo)致CVD發(fā)病和死亡的首要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，收縮壓（SBP）的升高也是造成全球傷殘調(diào)整壽命年（DALY）損失的首要危險(xiǎn)因素。歐洲空氣污染隊(duì)列研究表明，PM2.5每升高10 μg/m3，可使高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加13%[39]。China-PAR和33CCHS也均發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果[40,41]。河南農(nóng)村隊(duì)列研究還發(fā)現(xiàn)，PM1不僅與高血壓患病有關(guān)，且與4項(xiàng)血壓指標(biāo)即SBP、舒張壓（DBP）、平均動(dòng)脈壓（MAP）和脈壓差（PP）均呈正向關(guān)聯(lián)[42]。機(jī)制研究表明，大氣污染物可能通過觸發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)，興奮交感神經(jīng)而抑制副交感神經(jīng)，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，引起內(nèi)皮功能障礙和表觀遺傳異常等多種途徑，參與血壓的升高和高血壓的形成。但另外一些研究則表明，PM2.5濃度的升高并不能使SBP升高，甚至可使SBP降低。Angela等[43]對(duì)于來自3個(gè)不同國家和地區(qū)的131例心血管疾病患者為期6個(gè)月的隊(duì)列研究表明，在調(diào)整了溫度、濕度、氣壓和服藥史后，大氣PM2.5可引起SBP輕微下降。一項(xiàng)Meta分析回顧了全球100項(xiàng)大氣污染物與高血壓的研究，結(jié)果顯示僅PM2.5的長期暴露與高血壓患病相關(guān)，且大氣PM和氣態(tài)污染物與SBP的關(guān)聯(lián)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[44]。以上研究結(jié)果的不一致性，可能與研究對(duì)象的種族、生活方式和暴露背景等因素存在異質(zhì)性有關(guān)，未來仍需要大樣本人群研究的證實(shí)。

2.5 大氣污染與心律失常及心電圖指標(biāo)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常及心電圖生理指標(biāo)PR、QRS和QTc間期的延長也是導(dǎo)致CVD發(fā)生的明確危險(xiǎn)因素。近年來，多項(xiàng)研究表明大氣污染暴露可能影響心臟電生理活動(dòng)，改變心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)生理指標(biāo)。美國6城市的多種族動(dòng)脈粥樣硬化研究和導(dǎo)管插入術(shù)遺傳學(xué)研究分別發(fā)現(xiàn)，PM2.5長期和短期暴露與QRS、PR和QTc間期的延長有關(guān)[45,46]。京津冀社區(qū)自然人群慢性病隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)PM2.5、SO2和O3長期暴露可以延長QRS和QTc間期，但尚未發(fā)現(xiàn)與PR間期的延長存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[47]。目前，大氣污染與心律失常及ECG指標(biāo)的研究非常有限，且大多來源于空氣質(zhì)量較好的西方國家，多以低濃度短期急性暴露為研究背景，尚需不同暴露背景人群的流行病學(xué)研究加以驗(yàn)證。

3 大氣污染與呼吸系統(tǒng)

3.1 大氣污染與慢性阻塞性肺疾病有研究發(fā)現(xiàn)大氣污染暴露與慢性阻塞性肺疾?。–OPD）發(fā)病率或患病率的增高有關(guān)。英國生物銀行研究結(jié)果顯示，PM2.5、PM10和NO2年均濃度每升高1個(gè)IQR（5 μg/m3、10 μg/m3和10 μg/m3），COPD患病風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加52%、8%和12%[48]。臺(tái)灣隊(duì)列研究對(duì)285 046名研究對(duì)象進(jìn)行了長達(dá)13年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PM2.5年均濃度每升高5 μg/m3，可使COPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高8%[49]。WHO全球老齡化與成人健康研究結(jié)果也表明，大氣PM2.5和PM10的長期暴露與COPD患病風(fēng)險(xiǎn)的增高有關(guān)[50]。但歐洲空氣污染隊(duì)列研究（ESCAPE）對(duì)歐洲4個(gè)大型隊(duì)列研究結(jié)果進(jìn)行了Meta分析，并未發(fā)現(xiàn)PM10和NO2與COPD的發(fā)病有關(guān)[51]。此外，美國弗明漢心臟研究、哈佛六城市研究和韓國的一項(xiàng)橫斷面研究也均未發(fā)現(xiàn)大氣污染物暴露與COPD患病的關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[52-54]。上述研究結(jié)果的異質(zhì)性可能與各個(gè)研究的研究對(duì)象特征、污染物暴露評(píng)估方法、污染物來源及成分、COPD判定標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)分析方法和校正混雜因素不一致有關(guān)。近年來，有關(guān)大氣污染與COPD的研究逐漸增多，涉及不同特征人群和不同暴露背景，亟需對(duì)以往的Meta分析結(jié)果進(jìn)行更新，整體評(píng)估大氣污染暴露對(duì)COPD發(fā)病或患病的影響效應(yīng)。

3.2 大氣污染與肺功能指標(biāo)肺功能指標(biāo)是反映呼吸系統(tǒng)健康的重要生理指標(biāo)，也是心肺疾病發(fā)病率和死亡率的重要預(yù)測(cè)因子，目前廣泛應(yīng)用于人群的健康體檢和臨床COPD等呼吸系統(tǒng)疾病的診斷。英國生物銀行對(duì)303 887名40～69歲城市居民進(jìn)行了橫斷面研究，結(jié)果顯示PM2.5、PM10和NO2的年均濃度與用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）和FEV1/FVC的水平均呈負(fù)向關(guān)聯(lián)[48]。WHO全球老齡化與成人健康研究（SAGE）、美國弗明漢心臟研究和臺(tái)灣隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)了大氣PM2.5、PM10和NO2長期暴露對(duì)FVC、FEV1和FEV1/FVC的損害效應(yīng)[49,50,53]。呼氣峰流速（PEF）和最大呼氣中期流量（MMEF）是分別反映大小氣道功能的肺功能指標(biāo)，可在COPD臨床前期或疾病早期發(fā)生改變。但目前僅有3項(xiàng)評(píng)估大氣污染對(duì)PEF和MMEF影響效應(yīng)的研究。其中一項(xiàng)涉及中國東北地區(qū)7個(gè)城市6740名兒童的橫斷面研究顯示，大氣PM和NO2的長期暴露對(duì)非母乳喂養(yǎng)兒童的PEF和MMEF具有損害效應(yīng)[55]。日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，交通來源PM2.5短期暴露濃度的增加與PEF的下降有關(guān)，即PM2.5日均濃度每升高1個(gè)IQR（2.64 μg/m3），PEF相應(yīng)下降0.33%[56]。臺(tái)灣隊(duì)列研究結(jié)果也證實(shí)PM2.5長期暴露可降低MMEF水平，且PM2.5長期暴露對(duì)MMEF的影響效應(yīng)強(qiáng)于FVC和FEV1。PM2.5年均濃度每升高5 μg/m3，MMEF相應(yīng)下降1.65%，而FVC和FEV1僅分別下降1.46%和1.18%[49]。上述研究結(jié)果提示，大氣污染對(duì)大小氣道的損害效應(yīng)需引起關(guān)注，PEF和MMEF可能是大氣污染引起肺功能損害的早期敏感生理指標(biāo)。

大氣污染物對(duì)肺功能和COPD的作用機(jī)制目前尚不完全清楚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大氣污染物長期暴露會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激、肺部炎癥反應(yīng)以及氣道壁的重構(gòu)。大氣污染物對(duì)呼吸道產(chǎn)生的直接刺激作用，與機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。此外，大氣污染物進(jìn)入機(jī)體后產(chǎn)生的活性氧和自由基會(huì)干擾氧化還原系統(tǒng)，破壞細(xì)胞膜的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，造成DNA損傷[57]。

4 研究局限性

國內(nèi)外大氣污染暴露對(duì)心血管和呼吸系統(tǒng)生理指標(biāo)、代謝危險(xiǎn)因素和疾病的研究較多，但結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。已有研究結(jié)果的異質(zhì)性可能與各個(gè)研究的研究對(duì)象特征、污染物暴露評(píng)估方法、污染物來源及成分、疾病判定標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)分析方法和校正混雜因素不一致有關(guān)。此外，現(xiàn)有研究多關(guān)注大氣污染對(duì)單一代謝危險(xiǎn)因素及生理指標(biāo)的影響效應(yīng)，缺乏多種代謝危險(xiǎn)因素及生理指標(biāo)影響效應(yīng)的橫向比較，導(dǎo)致篩選大氣污染相關(guān)敏感的代謝危險(xiǎn)因素和生理指標(biāo)研究存在空白。此外，這些代謝危險(xiǎn)因素能否介導(dǎo)或修飾大氣污染暴露對(duì)心血管和呼吸系統(tǒng)疾病患病的影響，以及具體的致病通路和病理機(jī)制尚不清楚，仍需要大樣本人群流行病學(xué)研究和毒理學(xué)研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。