朱文霞?武藝林?劉輝?姜彩妮?霍莉莉

【摘要】腸道菌群是作為維持器官微環(huán)境的重要調(diào)節(jié)劑，由腸道-重要器官軸發(fā)揮作用。多項(xiàng)研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可有效預(yù)防和治療呼吸系統(tǒng)疾病。然而，由于兒童腸道菌群的組成與成年人不同，并且其免疫系統(tǒng)正處于發(fā)育過(guò)程中，因此關(guān)于兒童腸道菌群與呼吸道感染之間相互作用的研究仍然很少。該文從“肺-腸軸”角度介紹了呼吸道感染兒童腸道菌群的變化，并分析了兒童腸道菌群與免疫功能和呼吸道感染之間的相關(guān)性，期望能為臨床從腸道菌群入手治療兒童呼吸道感染提供參考。

【關(guān)鍵詞】肺-腸軸;腸道菌群;兒童呼吸道感染;免疫系統(tǒng)

lung-gut axis： the microbial crosstalks in children with respiratory tract infection Zhu Wenxia，Wu Yilin， Liu Hui， Jiang Caini， Huo Lili. Disease Prevention Department， Shanghai Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai

University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200082， China

Corresponding author， Huo Lili， E-mail： huolili2020@163.com

【Abstract】Gut microbiota， as an important regulator of maintaining organ microenvironment， composes of the gut-organ axis. Many evidences have shown that gut microbiota and its metabolites can be used as a therapeutic strategy to effectively prevent and treat respiratory diseases. However， because the composition of childrens gut microbiota is different from that of adults and the dynamic development of immune system， researches on the interaction between childrens gut microbiota and respiratory infection remains scarce. Here， we introduced the changes in the gut microbiota of children with respiratory tract infection from the perspective of lung-gut axis， and analyzed the relationship between the gut microbiota and immune function of children and respiratory infection， aiming to provide reference for clinical treatment of pediatric respiratory infection from the aspect of gut microbiota.

【Key words】lung-gut axis; Gut microbiota; Pediatric respiratory infection; Immune system

腸道菌群是寄居在人體腸道內(nèi)的微生物群，數(shù)目在40萬(wàn)億左右，其基因總數(shù)約為人自身基因數(shù)目的150倍[1]。從數(shù)據(jù)可以看出腸道菌群是一個(gè)非常龐大的群體，因此也被稱作人體的“第二基因組”“第二大腦”“腸腦”。與人體其他部位的微生物群相比，腸道微生物群具有巨大的細(xì)菌類群和豐富的種類，因此，對(duì)人體其他器官、功能的影響也是多種多樣的，從腸道菌群入手治療各類疾病將成為一種新的趨勢(shì)[2]。自2019年年末新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）疫情爆發(fā)以來(lái)，呼吸道感染成為了最受社會(huì)關(guān)注的問(wèn)題之一，其中免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善的兒童也深受其威脅。因此，本文通過(guò)分析近年相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)腸道菌群與兒童免疫發(fā)育及呼吸道感染的相關(guān)性，為使用益生菌等腸道微生態(tài)制劑輔助治療兒童呼吸道感染提供依據(jù)。

一、腸道菌群在人體生命過(guò)程的重要作用

腸道菌群一般作為模式識(shí)別受體（PRR）參與人體的生命活動(dòng)，可促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)的成熟，調(diào)節(jié)腸道中保護(hù)性Ig（如IgA）的分泌，幫助生物體合成維生素和膽汁酸等[3-5]。這對(duì)宿主的免疫反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝等多個(gè)方面有重要的影響[6]。

盡管腸道菌群與人體內(nèi)環(huán)境沒(méi)有直接接觸，但腸道菌群仍可發(fā)揮系統(tǒng)性作用，促進(jìn)器官之間的交流，這主要通過(guò)短鏈脂肪酸（SCFA）來(lái)完成，如參與細(xì)胞碳水化合物和脂肪酸代謝，通過(guò)芳基烴受體調(diào)節(jié)大腦免疫細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞的成熟，通過(guò)長(zhǎng)鏈脂酰CoA合成酶1/絲裂原活化蛋白激酶/核因子-κB（ACSL1/MAPK/NF-κB）信號(hào)通路，對(duì)TNF-α介導(dǎo)的單核細(xì)胞產(chǎn)生巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1具有促進(jìn)作用，從而增強(qiáng)機(jī)體抗炎能力，并通過(guò)作用于2型輔助性T淋巴細(xì)胞（Th2）來(lái)緩解微生物引起的過(guò)敏性肺部炎癥[5-11]。另外，萬(wàn)古霉素等抗菌藥物的使用會(huì)降低腸道SCFA水平，從而增加過(guò)敏性肺部疾病的發(fā)生率[11]。此外，SCFA誘導(dǎo)炎性樹(shù)突狀細(xì)胞凋亡，從而影響全身和器官的免疫模式[12]。在人體不同微環(huán)境中，SCFA以不同的存在形式參與生命活動(dòng)，SCFA主要由乙酸、丙酸和丁酸構(gòu)成，這三者約占所有SCFA的95%。研究表明，乙酸可調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力和心臟收縮力，從而影響血壓和心功能[13]。丙酸和丁酸可增強(qiáng)腸道上皮屏障能力，同時(shí)對(duì)腸道炎癥具有治療作用[14]。丙酸還可減少缺氧誘導(dǎo)肺泡（主要是CD68）和間質(zhì)（CD68和CD163）肺巨噬細(xì)胞的積聚，從而起到減輕肺部炎癥的作用[15]?？梢?jiàn)SCFA是腸道菌群全身作用的關(guān)鍵執(zhí)行者，在防御感染、減輕自身免疫性疾病和抗腫瘤治療中發(fā)揮著重要作用。

二、兒童腸道菌群和免疫系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)發(fā)育

過(guò)去認(rèn)為胎兒處于無(wú)菌的子宮環(huán)境中。但是，Mishra等[16]利用16S rRNA基因測(cè)序技術(shù)對(duì)胎兒各器官的微生物進(jìn)行了分析，在孕中期檢測(cè)到胎兒腸道、皮膚、胎盤(pán)和肺部存在著微弱的微生物信號(hào)，并在胎兒組織中發(fā)現(xiàn)了包括葡萄球菌和乳酸桿菌在內(nèi)的幾種活菌株，它們?cè)隗w外誘導(dǎo)了胎兒腸系膜淋巴結(jié)記憶性T淋巴細(xì)胞的激活，并作為抗原促進(jìn)了胎兒在子宮內(nèi)的免疫發(fā)育。研究結(jié)果表明，即使在胚胎期，胎兒也已經(jīng)與微生物接觸并進(jìn)行了信息交換。受年齡、性別、喂養(yǎng)方式、環(huán)境等影響，新生兒腸道菌種和數(shù)量呈上升趨勢(shì)，1歲時(shí)嬰兒腸道菌群的數(shù)量迅速增加[17]。自5歲后，兒童腸道菌群多樣性生長(zhǎng)速率降低，菌群組成趨于穩(wěn)定，但其數(shù)量和種類仍低于成人[18]。 青春期兒童因受體內(nèi)激素變化的影響，其腸道菌群發(fā)生了改變。較青春期前，青春期兒童在梭菌目、梭菌科及糞桿菌屬占比下降，而伯克霍爾德菌目占比上升，同時(shí)安德克菌屬（Adlercreutzia）、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）、多爾菌屬（Dorea）、梭菌屬（Clostridium）和副擬桿菌屬（Parabacteroides）的豐度與睪酮水平有關(guān)[19]。兒童腸道菌群的發(fā)育是一個(gè)從幼稚到成熟、簡(jiǎn)單到復(fù)雜、變化到穩(wěn)定的過(guò)程。在這個(gè)過(guò)程中，腸道菌群不僅作為抗原激活了初始的免疫反應(yīng)，同時(shí)其代謝產(chǎn)物經(jīng)過(guò)多重途徑，促進(jìn)了兒童免疫機(jī)制的完善[15]。

兒童的免疫系統(tǒng)與成人的免疫系統(tǒng)不同，隨著年齡的變化，其免疫系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)發(fā)育過(guò)程。兒童早期的特異性免疫還不夠完善，更多依賴于非特異性免疫的PRR來(lái)識(shí)別危險(xiǎn)相關(guān)分子模式或病原體相關(guān)分子模式。早在胎兒時(shí)期，人體的免疫系統(tǒng)就被激活。Aboussahoud等[20]發(fā)現(xiàn)，PRR和先天免疫Toll樣受體基因在胎兒各個(gè)時(shí)期均有不同程度的表達(dá)。新生兒的中性粒細(xì)胞比成人少[21]。嬰兒中高水平的IL-6會(huì)減少中性粒細(xì)胞的募集，從而減少炎癥的發(fā)生[22]。新生兒的自然殺傷（NK）細(xì)胞對(duì)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）非常敏感，降低了細(xì)胞毒性和IFN-γ的產(chǎn)生，在控制病毒感染中起著重要作用[23]。雖然兒童免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，但是它有獨(dú)特的免疫器官——胸腺。胸腺在胎兒期及新生兒期極其活躍，出生后開(kāi)始萎縮，直至青春期完全退化。胸腺產(chǎn)生的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）在生命早期十分活躍，在免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用，隨著兒童年齡的增長(zhǎng)，其功能逐漸減退[24]。在關(guān)于新冠肺炎的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞的減少程度與病情輕重相關(guān)[25]。兒童由于胸腺及Treg的存在，使得其在抵御新型冠狀病毒（新冠病毒）上有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。因此一些研究者認(rèn)為兒童的免疫系統(tǒng)并非不完美，因?yàn)樵谏脑缙陔A段，這樣的免疫系統(tǒng)可為他們提供保護(hù)。

與成人相比，兒童免疫系統(tǒng)的發(fā)育受外界環(huán)境影響很大，腸道菌群是其中的一條重要途徑。腸道菌群及其產(chǎn)生相關(guān)的SCFA，給嬰兒一定的黏膜免疫刺激作用，并促進(jìn)其免疫系統(tǒng)的成熟[26]。研究顯示，腸段絲狀菌（SFB）檢出率隨年齡的升高逐漸減少，其與腸道黏膜免疫息息相關(guān)，在SFB檢出陽(yáng)性的兒童中，腸液特異性IgA水平高于陰性的兒童，并且陽(yáng)性組回腸末端黏膜IL-17A細(xì)胞數(shù)量少于陰性組[27]。由此可見(jiàn)，兒童腸道菌群與免疫系統(tǒng)均處于一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)育的過(guò)程中，并且兒童腸道菌群的正常定植對(duì)免疫系統(tǒng)健康發(fā)育具有促進(jìn)作用。

三、肺-腸軸

基于兒童腸道菌群與免疫系統(tǒng)動(dòng)態(tài)發(fā)育及腸道菌參與多系統(tǒng)功能發(fā)育的特點(diǎn)，考慮目前呼吸道感染廣受重視，但是現(xiàn)有抗感染治療存在缺陷的情況，由Budden等[28]提出的肺、腸依靠胚胎同源性、免疫通道、神經(jīng)通道等各種途徑相互關(guān)聯(lián)的“肺-腸軸”理論，可成為防治兒童呼吸道感染的一個(gè)新的指導(dǎo)方向。

1. 兒童腸道菌群與呼吸道感染具有相關(guān)性

相關(guān)研究表明，腸道菌群可以直接調(diào)節(jié)肺部的免疫功能。首先，兒童暴露于外界環(huán)境中，微生物菌落逐漸生長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)不斷暴露于外源抗原，這是免疫系統(tǒng)不斷完善的外界因素，腸道菌群影響兒童的免疫系統(tǒng)，為感染性疾病提供了持續(xù)的病原體[2]。腸道菌群的紊亂可以誘導(dǎo)小鼠對(duì)流行性感冒（流感）病毒產(chǎn)生不同的細(xì)胞免疫反應(yīng)，其中Th1和Th2受腸道菌群的影響較大，而Th17則不顯著[29]。動(dòng)物研究顯示，腸道菌群紊亂的小鼠更易受到呼吸道合胞病毒（RSV）的侵害，導(dǎo)致病毒載量升高，感染加重[30]。感染RSV的嬰兒糞便16S rRNA基因測(cè)序結(jié)果表明，中度和重度感染患兒的S247、梭菌、嗅桿菌科（Odoribacteraceae）、乳桿菌和放線菌的豐度高于正常嬰兒，嚴(yán)重RSV患兒的莫拉菌科菌群減少[31]。在兒童哮喘研究中，16S rRNA基因測(cè)序結(jié)果表明，哮喘兒童糞便標(biāo)本中的毛螺菌屬（Lachnospira）、韋榮球菌屬（Veillonella）、棲糞桿菌屬（Faecalibacterium）和羅思菌屬（Rothia）減少，SCFA水平降低，這4種細(xì)菌均與疾病進(jìn)展有關(guān)。研究人員認(rèn)為，這些細(xì)菌的低豐度與3歲之前患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)有較高的相關(guān)性[32]。在嬰兒支氣管炎的研究中，健康嬰兒腸道中的4個(gè)主要菌群為大腸埃希菌（30%）、雙歧桿菌（21%）、腸桿菌/ Veillonella-優(yōu)勢(shì)型（22%）和擬桿菌型（28%），而支氣管炎患兒腸道中的主要菌群為腸桿菌（15%）和擬桿菌屬（44%）[33]。因此研究人員推測(cè)，擬桿菌屬的主導(dǎo)地位可能使嬰兒患上支氣管炎的風(fēng)險(xiǎn)更高。在對(duì)兒童反復(fù)呼吸道感染（RRTI）的研究中，RRTI患兒的腸道菌群多樣性呈下降趨勢(shì)，變形桿菌、擬桿菌、放線菌、疣狀微生物、特氏彎曲桿菌和腸球菌等有害菌占主導(dǎo)地位，而真細(xì)菌、費(fèi)卡桿菌和雙歧桿菌等有益菌減少[34]。與健康兒童相比，肺結(jié)核兒童的腸道菌群多樣性減少，促炎細(xì)菌普雷沃菌、機(jī)會(huì)病原菌腸球菌升高，益生菌雙歧桿菌等減少[35]。腸道菌群與呼吸道感染之間的相互作用很難證明，由于環(huán)境、飲食或遺傳因素引起的腸道菌群波動(dòng)是否增加了呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)，或者呼吸道感染是否與腸道菌群相關(guān)，這需要進(jìn)一步的研究探討。

可以肯定的是，腸道菌群確實(shí)可以影響兒童的免疫系統(tǒng)，腸道菌群與兒童呼吸道感染之間存在相關(guān)性，因此，在呼吸道感染廣受關(guān)注的當(dāng)下，從腸道菌群著手防治呼吸道感染具有一定的可行性。

2. 基于腸道菌群的兒童呼吸道感染防治

腸道菌群可通過(guò)影響免疫系統(tǒng)來(lái)預(yù)防呼吸道疾病。一項(xiàng)雙盲的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，3～10歲學(xué)齡兒童每日補(bǔ)充益生菌可有效降低兒童咳嗽的發(fā)生率和抗生素頻率[36]。在兒童呼吸道感染的治療中，廣譜抗生素的使用可導(dǎo)致新生兒大腸桿菌K1敗血癥的發(fā)病率增加，益生菌療法可誘導(dǎo)新生兒腸道固有淋巴樣細(xì)胞的產(chǎn)生，從而促進(jìn)血漿粒細(xì)胞集落刺激因子和中性粒細(xì)胞的增加，通過(guò)使用微生物相關(guān)的治療策略而不是抗生素治療，提高兒童對(duì)呼吸道感染的抵抗力，降低抗生素的使用頻率[37]。研究顯示，益生菌可加強(qiáng)SCFA激活炎癥小體、上調(diào)IL-1β和IL-10的表達(dá)，并激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答提高機(jī)體對(duì)病原菌及其他病原體的清除能力，實(shí)現(xiàn)抗病原微生物免疫的正向調(diào)節(jié)[38]。同時(shí)在新冠肺炎疫情下，新一代益生菌（包括抗氧化益生菌、免疫益生菌等）被認(rèn)為在防治新冠病毒感染方面具有一定的效果[38]。

目前基于腸道微生態(tài)的治療以益生菌的形式被廣泛用于臨床試驗(yàn)。與傳統(tǒng)抗生素相比，結(jié)合腸道菌群治療兒童呼吸道感染可帶來(lái)更好的治療效果[39]。通過(guò)口服絡(luò)酸羧酸活菌散治療RRTI，可顯著提高患兒Ig水平，減少呼吸道感染次數(shù)，并減輕感染癥狀[40]。臨床研究表明，聯(lián)合益生菌治療兒童喘息性支氣管炎對(duì)比常規(guī)治療，可顯著提高CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞比例，降低CD8+T淋巴細(xì)胞比例，同時(shí)對(duì)于腸道微生態(tài)也有一定的改善作用[41]。

四、結(jié) 語(yǔ)

總之“肺-腸軸”理論正在逐漸被探索和理解，作為人體最大微生物生態(tài)系統(tǒng)，健康的腸道菌群是生命體不可或缺的組成部分。由于兒童腸道菌群與免疫系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)發(fā)育的過(guò)程，腸道菌群紊亂極易導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào)，從而影響呼吸道免疫。同時(shí)，呼吸道感染引起的免疫反應(yīng)也會(huì)使腸道菌群出現(xiàn)紊亂。腸與肺之間的相互交流遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了我們的想象。呼吸道感染是兒童高發(fā)的疾病，新冠肺炎疫情下，對(duì)于兒童呼吸道感染的防治更是重中之重，因此通過(guò)腸道菌群防治兒童呼吸道感染將成為一個(gè)新趨勢(shì)。但目前仍缺乏對(duì)兒童腸道菌群與呼吸道感染間聯(lián)系的深入研究，結(jié)合兒童腸道菌群與免疫系統(tǒng)均顯示出旺盛的發(fā)育特征，因此在使用菌群進(jìn)行干預(yù)時(shí)，是否要考慮引入或減少某些細(xì)菌的潛在影響，也將成為今后研究中應(yīng)當(dāng)注重的問(wèn)題。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 沈茜， 田繼裕. 腸道菌群構(gòu)成及其對(duì)免疫性疾病的影響. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘， 2019， 19（16）： 82， 84.

[2] 陳金華， 劉歡宇， 陳思瑋， 等. 益生菌對(duì)非酒精性脂肪性肝病的干預(yù)效果.新醫(yī)學(xué)， 2019， 50（5）：384-387.

[3] Pickard J M， Zeng M Y， Caruso R， et al. Gut microbiota： role in pathogen colonization， immune responses， and inflammatory disease. Immunol Rev， 2017， 279（1）： 70-89.

[4] Sun X， Shen J， Liu C， et al. L-Arginine and N-carbamoylglutamic acid supplementation enhance young rabbit growth and immunity by regulating intestinal microbial community. Asian-Australas J Anim Sci， 2019，33（1）： 166-176.

[5] Lavelle A， Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as key actors in inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2020， 17（4）： 223-237.

[6] Olga L， Petry C J， van Diepen J A， et al. Extensive study of breast milk and infant growth： protocol of the Cambridge baby growth and breastfeeding study （CBGS-BF）. Nutrients， 2021， 13（8）： 2879.

[7] Sun M， Wu W， Liu Z， et al. Microbiota metabolite short chain fatty acids， GPCR， and inflammatory bowel diseases. J Gastroenterol， 2017， 52（1）： 1-8.

[8] Wang S Z， Yu Y J， Adeli K. Role of gut microbiota in neuroendocrine regulation of carbohydrate and lipid metabolism via the microbiota-gut-brain-liver axis. Microorganisms， 2020， 8（4）： 527.

[9] Spichak S， Donoso F， Moloney G M， et al. Microbially-derived short-chain fatty acids impact astrocyte gene expression in a sex-specific manner. Brain Behav Immun Health， 2021， 16： 100318.

[10] Al-Roub A， Akhter N， Al-Sayyar A， et al. Short chain fatty acid acetate increases TNFα-induced MCP-1 production in monocytic cells via ACSL1/MAPK/NF-κB axis. Int J Mol Sci， 2021， 22（14）： 7683.

[11] Cait A， Hughes M R， Antignano F， et al. Microbiome-driven allergic lung inflammation is ameliorated by short-chain fatty acids. Mucosal Immunol， 2018， 11（3）： 785-795.

[12] Xu S， Liu C X， Xu W， et al. Butyrate induces apoptosis by activating PDC and inhibiting complex I through SIRT3 inactivation. Signal Transduct Target Ther， 2017， 2： 16035.

[13] Poll B G， Xu J， Jun S， et al. Acetate， a short-chain fatty acid， acutely lowers heart rate and cardiac contractility along with blood pressure. J Pharmacol Exp Ther， 2021， 377（1）： 39-50.

[14] Pace F， Rudolph S E， Chen Y， et al. The short-chain fatty acids propionate and butyrate augment adherent-invasive Escherichia coli virulence but repress inflammation in a human intestinal enteroid model of infection. Microbiol Spectr， 2021， 9（2）： e0136921.

[15] Karoor V， Strassheim D， Sullivan T， et al. The short-chain fatty acid butyrate attenuates pulmonary vascular remodeling and inflammation in hypoxia-induced pulmonary hypertension. Int J Mol Sci， 2021， 22（18）： 9916.

[16] Mishra A， Lai G C， Yao L J， et al. Microbial exposure during early human development primes fetal immune cells. Cell， 2021， 184（13）： 3394-3409.e20.

[17] 張寧博. 雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合四聯(lián)療法治療幽門(mén)螺桿菌感染的療效及安全性分析. 臨床研究， 2021， 29（9）： 56-57.

[18] Cheng J， Ringel-Kulka T， Heikamp-de Jong I， et al. Discordant temporal development of bacterial Phyla and the emergence of core in the fecal microbiota of young children. ISME J， 2016， 10（4）： 1002-1014.

[19] Yuan X， Chen R， Zhang Y， et al. Gut microbiota： effect of pubertal status. BMC Microbiol， 2020， 20（1）： 334.

[20] Aboussahoud W S， Smith H， Stevens A， et al. The expression and activity of Toll-like receptors in the preimplantation human embryo suggest a new role for innate immunity. Hum Reprod， 2021， 36（10）： 2661-2675.

[21] 李沛. 住院新生兒中性粒細(xì)胞減少發(fā)病調(diào)查及非感染時(shí)粒細(xì)胞CD162、CXCR2、CXCR4表達(dá)的觀察. 蘇州： 蘇州大學(xué)， 2020.

[22] Saso A， Kampmann B. Vaccine responses in newborns. Semin Immunopathol， 2017， 39（6）： 627-642.

[23] Yu J C， Khodadadi H， Malik A， et al. Innate immunity of neonates and infants. Front Immunol， 2018， 9： 1759.

[24] Coder B， Su D M. Thymic involution beyond T-cell insufficiency. Oncotarget， 2015， 6（26）： 21777-21778.

[25] 馬靜靜， 伍丹丹， 張吉翔， 等. 新冠肺炎患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化及意義. 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）， 2020， 14（10）： 759-763.

[26] Hollister E B， Riehle K， Luna R A， et al. Structure and function of the healthy pre-adolescent pediatric gut microbiome. Microbiome， 2015， 3： 36.

[27] 劉偉榮， 舒小莉， 顧偉忠， 等. 兒童腸道分節(jié)絲狀菌年齡分布特征及其與腸黏膜免疫的關(guān)系. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志， 2019，21（6）： 534-540.

[28] Budden K F， Gellatly S L， Wood D L A， et al. Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis. Nat Rev Microbiol， 2017， 15（1）： 55-63.

[29] Ghazal P， Dickinson P， Smith C L. Early life response to infection. Curr Opin Infect Dis， 2013， 26（3）： 213-218.

[30] 周火祥， 李倩， 王滿， 等. 抗生素誘導(dǎo)的呼吸道菌群缺失對(duì)小鼠RSV感染的影響. 中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志， 2021， 33（3）： 249-255.

[31] Biesbroek G， Tsivtsivadze E， Sanders E A M， et al. Early respiratory microbiota composition determines bacterial succession patterns and respiratory health in children. Am J Respir Crit Care Med， 2014， 190（11）： 1283-1292.

[32] Abt M C， Osborne L C， Monticelli L A， et al. Commensal bacteria calibrate the activation threshold of innate antiviral immunity. Immunity， 2012， 37（1）： 158-170.

[33] Simonyte Sj?din K， Vidman L， Rydén P， et al. Emerging evidence of the role of gut microbiota in the development of allergic diseases. Curr Opin Allergy Clin Immunol， 2016， 16（4）： 390-395.

[34] Hasegawa K， Linnemann R W， Mansbach J M， et al. The fecal microbiota profile and bronchiolitis in infants. Pediatrics， 2016， 138（1）： e20160218.

[35] Li L， Wang F， Liu Y， et al. Intestinal microbiota dysbiosis in children with recurrent respiratory tract infections. Microb Pathog， 2019， 136： 103709.

[36] Garaiova I， Paduchová Z， Nagyová Z， et al. Probiotics with vitamin C for the prevention of upper respiratory tract symptoms in children aged 3-10 years： randomised controlled trial. Benef Microbes， 2021， 12（5）： 431-440.

[37] Clarke T B. Early innate immunity to bacterial infection in the lung is regulated systemically by the commensal microbiota via nod-like receptor ligands. Infect Immun， 2014， 82（11）： 4596-4606.

[38] Belkina T， Averina O， Savenkova E， et al. Human intestinal microbiome and the immune system： the role of probiotics in shaping an immune system unsusceptible to COVID-19 infection. Biology Bulletin Reviews， 2021， 11（4）： 329-343.

[39] Gray J， Oehrle K， Worthen G， et al. Intestinal commensal bacteria mediate lung mucosal immunity and promote resistance of newborn mice to infection. Sci Transl Med， 2017， 9（376）： eaaf9412.

[40] 李瑞. 口服益生菌輔助治療3-5歲兒童反復(fù)上呼吸道感染的臨床療效觀察. 太原： 山西醫(yī)科大學(xué)， 2021.

[41] 王彬， 張盼盼， 曹向可， 等. 補(bǔ)充益生菌對(duì)喘息性支氣管炎患兒免疫和微生態(tài)變化的影響. 中國(guó)綜合臨床， 2018， 34（2）： 109-114.

（收稿日期：2021-09-15）

（本文編輯：林燕薇）