曾劍睿?宋進(jìn)?張國榮?宋艷?喬保俊?王玉忠

【摘要】 目的 分析中國魯西南地區(qū)吉蘭-巴雷綜合征（GBS）患者急性期疼痛的發(fā)生率及其與GBS臨床特征、臨床分型及抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的關(guān)系，探討GBS急性期疼痛的臨床意義。方法 納入226例GBS患者，收集其臨床資料，并進(jìn)行為期1年的隨訪，比較伴與不伴急性期疼痛患者的臨床特征、臨床分型及抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體等方面的差異。結(jié)果 226例GBS患者中男121例、女105例，19.9%（45/226）伴有急性期疼痛，46.5%（105/226）有前驅(qū)感染史，82.7%（187/226）存在肢體無力，51.8%（117/226）存在感覺障礙，73.2%（145/198）腰椎穿刺結(jié)果顯示有腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，46.8%（96/205）抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體IgG陽性。44.7%（101/226）患者為經(jīng)典型（運(yùn)動-感覺）GBS，39.4%（89/226）為純運(yùn)動型GBS。伴有急性期疼痛患者上呼吸道感染者的比例低于不伴疼痛者（P = 0.029），在臨床特征、臨床分型和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性率方面兩者無差異（P均> 0.05）。結(jié)論 除了上呼吸道感染方面，伴有急性期疼痛的GBS患者在臨床特征和預(yù)后方面與不伴疼痛者無差異，建議對GBS的類型、分級作進(jìn)一步細(xì)化研究。

【關(guān)鍵詞】 吉蘭-巴雷綜合征;急性期疼痛;臨床意義;抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體

Incidence and clinical significance of acute pain in patients with Guillain-Barré syndrome in Southwestern Shandong province of China： 226 cases of a single-center study Zeng Jianrui△， Song Jin， Zhang Guorong， Song Yan， Qiao Baojun， Wang Yuzhong. △Cheeloo College of Medicine， Shandong University， Jinan 250012， China

Corresponding author，Wang Yuzhong，E-mail： wangyuzhong_ni@163.com

【Abstract】 Objective To investigate the incidence of pain in patients with Guillain-Barré syndrome （GBS） during acute phase and analyze its relationship with clinical features， clinical variants and anti-ganglioside antibodies in patients from? Southwestern Shandong province， aiming to explore the clinical significance of acute pain in GBS. Methods 226 patients with GBS were enrolled in this prospective observational clinical study. Clinical data were collected， and all patients were followed up for one year. The differences in clinical features， clinical variants and anti-ganglioside antibodies between patients with and without pain during acute phase were analyzed. Results Among 226 GBS patients， 121 were male and 105 were female. 45 patients （19.9%） had pain during acute phase， 46.5% （n = 105） developed antecedent infection， 82.7% （n = 187） experienced limb weakness and 51.8% （n = 117） had sensory deficits. 73.2% （145/198） presented with albuminocytological dissociation in the cerebrospinal fluid. 46.8% （96/205） were positive for anti-ganglioside antibody IgG. 44.7% （n = 101） were diagnosed with classic motor-sensory GBS and 39.4% （89/226） with pure motor GBS. The proportion of upper respiratory tract infection in GBS patients with pain was significantly lower than that in those without pain （P = 0.029）. There was no significant difference in clinical features， clinical variants and positive rate of anti-ganglioside antibodies between patients with and without pain during acute phase （all P > 0.05）. Conclusions Except for the upper respiratory tract infection， no significant difference is observed in clinical features and prognosis between GBS patients with and without pain during acute phase. The types and classifications of GBS deserve further validation.

【Key words】 Guillain-Barré syndrome; Pain during acute phase; Clinical significance; anti-ganglioside antibody

吉蘭-巴雷綜合征（GBS）是一種神經(jīng)科常見的、自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病[1]。一般認(rèn)為，病原體誘導(dǎo)人體自身免疫性抗體的產(chǎn)生繼而引發(fā)周圍神經(jīng)髓鞘和（或）軸索的損害是GBS發(fā)病的基本機(jī)制[2]。GBS典型的臨床表現(xiàn)為四肢無力、伴或不伴四肢末端手套、襪套樣感覺障礙。疼痛是一種由疾病或不良的外部刺激引發(fā)的特殊類型的感覺，其在GBS患者中并不少見。GBS患者常見的疼痛表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、頭痛及神經(jīng)痛，是與四肢末端手套、襪套樣感覺障礙顯著不同的臨床癥狀[3]。研究表明，年齡、腹瀉、從肢體無力到入院的時(shí)間間隔、入院時(shí)的肢體肌力以及顱神經(jīng)損害（尤其是面神經(jīng)麻痹和球麻痹）均是影響GBS患者病情進(jìn)展以及預(yù)后評估的重要指標(biāo)[1]。一項(xiàng)國際性多中心、前瞻性臨床研究——國際GBS預(yù)后研究（IGOS）顯示，在西方國家，GBS患者急性期疼痛的發(fā)生率高達(dá)58%，而亞洲國家的發(fā)生率為12%[4]。目前，急性期疼痛的發(fā)生對GBS患者發(fā)病及預(yù)后評估的意義尚不明確。本研究旨在研究GBS患者急性期疼痛發(fā)生的比例以及伴與不伴疼痛患者在臨床特征、臨床分型及抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性率方面的差異，從而探討急性期疼痛在GBS發(fā)病及預(yù)后中是否具有臨床意義。

對象與方法

一、研究對象

自2013年10月開始本課題組展開旨在明確GBS患者前驅(qū)感染譜的前瞻性、觀察性臨床研究，截至撰稿日共納入患者306例。該研究已獲得濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：2013B017、2016B006）并獲得患者本人或其監(jiān)護(hù)人的知情同意。本研究從中選取2013年10月至2019年12月期間就診于濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的243例GBS患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際GBS及其變異型的診斷標(biāo)準(zhǔn);②急性期入院[1， 6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性脫髓鞘型多發(fā)性神經(jīng)病等慢性周圍神經(jīng)疾病;②患異常卟啉代謝病;③有白喉?xiàng)U菌感染史;④被明確診斷的肉毒桿菌感染、脊髓灰質(zhì)炎、有機(jī)磷中毒、鉛中毒或癔病;⑤有慢性疼痛及其他可引發(fā)疼痛的基礎(chǔ)疾病;⑥有特殊藥物、毒物的接觸史或使用史。其中17例患者因隨訪中被確診為其他疾病而排除入組，最終納入樣本量為226例，其中80例GBS患者同時(shí)加入了IGOS研究（2016年10月至2019年12月）[5]。

二、資料收集

收集研究對象的臨床資料和靜脈血標(biāo)本。靜脈血標(biāo)本均于治療前收集并經(jīng)離心后分離上層血清，分裝后保存于-80 ℃冰箱。收集的臨床資料包括：年齡、性別、發(fā)病前4周內(nèi)前驅(qū)感染史、肢體無力情況、感覺障礙、顱神經(jīng)損害癥狀（眼外肌麻痹、面神經(jīng)麻痹、球麻痹等）、共濟(jì)失調(diào)、是否需機(jī)械通氣、臨床分型、Erasmus GBS呼吸功能不全評分（EGRIS）、Erasmus GBS預(yù)后評分（mEGOS）、腱反射、疼痛、電生理分型（參照Hadden標(biāo)準(zhǔn)）、腦脊液蛋白-細(xì)胞分離情況、入院殘疾評分（GBS-DS）、高峰期和發(fā)病1年后GBS-DS[1， 7-10]。98%（221/226）患者完成了1年隨訪。GBS中的感覺障礙定義為：四肢遠(yuǎn)端的手套或襪套樣感覺減退[1]。急性期疼痛的定義為GBS發(fā)病后4周內(nèi)新出現(xiàn)的任意部位的疼痛，下文所指疼痛均為急性期疼痛[7]。

三、抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體檢測

為明確疼痛發(fā)生的原因，對患者血清進(jìn)行7種抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體測定，包括：單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）、GM1b、雙唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂-a（GD1a）、GD1b、三唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂-a（GT1a）、半乳糖胺-GD1a（GalNAc-GD1a）、四唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂-b（GQ1b）。參照以往流程進(jìn)行操作[11]。本研究設(shè)立陽性對照、陰性對照進(jìn)行質(zhì)量控制。以空白對照作為參照，吸光度值> 0.1視為陽性結(jié)果。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 20.0進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以? 表示，2組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（P25， P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行秩和檢驗(yàn)。分類變量用例（%）表示。GBS中伴疼痛者和不伴疼痛者在前驅(qū)感染、臨床特征、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體和電生理分型方面的差異以及不同臨床分型的GBS患者中疼痛的發(fā)生率、不同抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體陽性的GBS患者中疼痛的發(fā)生率均用χ2檢驗(yàn)比較。雙側(cè)P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、GBS患者一般資料

226例GBS患者臨床資料見表1。51.8%（117/226）的患者存在感覺障礙，19.9%（45/226）存在疼痛，11.9%（27/226）同時(shí)合并感覺障礙和疼痛。不伴疼痛者中前驅(qū)上呼吸道感染的比例更高，伴與不伴疼痛者的其余臨床特征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。

二、GBS臨床分型與疼痛的關(guān)系

根據(jù)受累部位的不同，將226例GBS患者分為經(jīng)典型（運(yùn)動-感覺）（101例，44.7%）、純運(yùn)動型（89例，39.4%）、純感覺型（8例，3.5%）、米勒-費(fèi)舍爾綜合征（MFS）（8例，3.5%）、急性眼外肌麻痹（8例，3.5%）、雙側(cè)面癱伴上肢遠(yuǎn)端感覺異常（5例，2.2%）、GBS/MFS重疊（3例，1.3%）、急性吞咽無力（3例，1.3%）、Bickerstaff腦干腦炎（1例，0.4%）。疼痛主要見于經(jīng)典型和純運(yùn)動型的患者，其比例分別為24%和20%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.344，P = 0.558），見圖1。其余組別因例數(shù)少未進(jìn)行比較。

三、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體與疼痛的關(guān)系

對90.7%（205/226）患者血清標(biāo)本進(jìn)行了抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體測定，205例患者中疼痛的發(fā)生率為18.5%（38/205）?？偟目股窠?jīng)節(jié)苷脂IgG陽性率為47% （96/205），其中抗GM1 IgG陽性65例、抗GD1a IgG陽性26例、抗GD1b IgG陽性45例、抗GQ1b IgG陽性32例、抗GalNAc-GD1a IgG陽性17例、抗GM1b IgG陽性4例、抗GT1a IgG陽性5例。不同類型抗體陽性患者中合并疼痛的情況見圖2。總的抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體陽性與陰性者中疼痛發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15.6%（15/96） vs. 21.1% （23/109），χ2 = 1.014，P = 0.314]。

討 論

GBS是一種感染后的自身免疫性疾病[2]。一項(xiàng)日本研究顯示，68%的軸索型GBS患者有前驅(qū)胃腸道感染，65%的MFS患者有上呼吸道感染[12]。本課題組前期研究顯示，中國魯西南地區(qū)54% GBS患者中有血清學(xué)檢測證實(shí)的前驅(qū)感染[9]。目前已經(jīng)證實(shí)，空腸彎曲菌感染與運(yùn)動軸索型GBS密切相關(guān);巨細(xì)胞病毒感染相關(guān)性GBS患者常表現(xiàn)為嚴(yán)重的運(yùn)動、感覺障礙、脫髓鞘型電生理表現(xiàn)和抗GM2抗體陽性;流感B病毒感染相關(guān)性GBS表現(xiàn)為純運(yùn)動型[1， 9]。除了遺傳因素，不同國家和地區(qū)經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生、環(huán)境條件的不同而導(dǎo)致的GBS相關(guān)的前驅(qū)感染譜的差異可能是導(dǎo)致GBS患者臨床特征呈現(xiàn)地域性差異的最重要原因[9]。本研究中，伴與不伴疼痛者在前驅(qū)事件（上呼吸道感染）方面有差異。在西方國家，GBS患者在發(fā)病早期疼痛的發(fā)生率超過50%，而在整個(gè)病程中疼痛發(fā)生率高達(dá)72% [9]。本研究納入的魯西南地區(qū)GBS患者疼痛發(fā)生率為19.5%（44/226）。一項(xiàng)來自四川大學(xué)華西醫(yī)院的研究顯示GBS患者疼痛的發(fā)生率為34.5%（87/252），但該研究納入的是發(fā)病前2周內(nèi)出現(xiàn)疼痛的病例（29例） [13]。筆者認(rèn)為，除了遺傳易感性的影響，不同國家及地區(qū)間GBS相關(guān)前驅(qū)感染譜的差異可能是造成GBS患者疼痛發(fā)生率有顯著性差異的重要原因。

盡管Yuki等[14]在2例以疼痛為主要表現(xiàn)的GBS變異型患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了特異性結(jié)合皮膚中痛覺纖維的自身免疫性抗體，然而這些抗體的靶抗原并不明確。目前在GBS中已經(jīng)被充分證實(shí)有致病性作用的抗體是抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，如抗GM1 IgG、抗GD1a IgG與軸索型GBS即急性運(yùn)動軸索型神經(jīng)病的發(fā)病密切相關(guān)[2]。本研究中未顯示疼痛與7種抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體之間存在關(guān)聯(lián);未顯示伴有疼痛者在年齡、性別、臨床特征（包括疾病嚴(yán)重性）、電生理分型、臨床分型以及預(yù)后方面與不伴疼痛者存在差異，這提示疼痛或是GBS的一類獨(dú)特癥狀。本研究的結(jié)果與一項(xiàng)荷蘭的前瞻性研究結(jié)果類似，該研究也顯示疼痛與患者GBS急性期的殘疾評分無相關(guān)性[3]。根據(jù)發(fā)生部位和性質(zhì)的不同，GBS的疼痛可分為頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、神經(jīng)痛等，亦可根據(jù)疼痛的嚴(yán)重程度進(jìn)行疼痛評分（1～10分）的分級[3]。本研究未對GBS患者的疼痛進(jìn)行分類和分級，這或是造成陰性結(jié)果的原因。有研究表明，脫髓鞘型GBS患者中腦脊液蛋白水平與疾病嚴(yán)重性呈正相關(guān)[15]。四川大學(xué)華西醫(yī)院的研究表明GBS中疼痛的發(fā)生與腦脊液蛋白濃度呈正相關(guān)[13]。本研究未顯示伴與不伴疼痛者腦脊液蛋白水平的差異。造成本研究與華西醫(yī)院研究結(jié)果差異的原因可能與疼痛患者的納入標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)。因此，疼痛與腦脊液蛋白水平的關(guān)系尚需進(jìn)一步大樣本量研究證實(shí)。

綜上所述，本研究僅顯示伴有疼痛的GBS患者中前驅(qū)事件為上呼吸道感染的占比低于不伴疼痛者，未顯示兩者間的其他差異。本研究的局限性在于GBS患者疼痛數(shù)據(jù)通過電子病歷收集，不排除因記錄者記錄不全或者未記錄而導(dǎo)致陰性結(jié)果的可能。此外，本研究沒有分析GBS患者在恢復(fù)期、后遺癥期的疼痛以及不同類型、不同分級疼痛與臨床特征及預(yù)后的影響。鑒于此，有必要進(jìn)一步開展前瞻性研究篩選與疼痛發(fā)生有關(guān)的致病性抗體并系統(tǒng)性研究不同類型/分級的疼痛在GBS患者發(fā)病、病情演變及預(yù)后中的意義。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-08-21）

（本文編輯：洪悅民）