劉小英，王浩，陽麗，陳力

(1.成都市新都區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，成都 610500；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610041；3四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，成都 610041；4.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041)

白細(xì)胞介素17A(interleukin-17A，IL-17A)屬于IL-17家族的一種，是一種參與正常炎癥及免疫應(yīng)答的天然細(xì)胞因子，在促進(jìn)銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎等疾病的自身免疫反應(yīng)中的炎癥狀態(tài)起重要作用。分子靶向藥物司庫奇尤單抗和依奇珠單抗均屬于IL-17A抑制劑，分別于2015年和2016年被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，主要用于治療斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、非放射性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎[1]。隨著它們在國內(nèi)外的廣泛使用，其ADE報告也逐漸增多，但基于真實世界的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)分析對比兩藥不良反應(yīng)的異同及特點筆者尚未見報道。本研究通過對FDA不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，分析庫奇尤單抗和依奇珠單抗可疑的ADE信號，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 下載FAERS中2017年第一季度至2020年第四季度共16個季度的數(shù)據(jù)，導(dǎo)入MySQL 進(jìn)行分析，排除重復(fù)報告后，得到“首要懷疑藥物”的相關(guān)報告，從中篩選出用藥名稱為司庫奇尤單抗(SECUKINUMAB)或可善挺(COSENTYX)且為首要懷疑藥物的PT，共270855個；篩選出用藥名稱為依奇珠單抗(IXEKIZUMAB)或拓姿(TALTZ)且為首要懷疑藥物的PT，共25723 個。

1.2研究方法 國內(nèi)外用于藥物ADE 信號檢測的數(shù)據(jù)挖掘方法主要是比例失衡法[2]。其原理是比較目標(biāo)藥物-事件的出現(xiàn)頻率與背景頻率的差異，當(dāng)目標(biāo)藥物-事件組合(DEC)的出現(xiàn)頻率明顯高于整個數(shù)據(jù)庫的背景頻率并且達(dá)到了設(shè)定的閾值，就認(rèn)為產(chǎn)生了一個信號(Signals)[3]。

比例失衡法主要包括報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)、比例報告比值法(proportional reporting ratio，PRR)、綜合標(biāo)準(zhǔn)法(medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA)等[4]。由于ROR 法和PRR 法具有計算簡單、能估計相對危險度、可減少由于對照組選擇所帶來的偏倚、計算結(jié)果一致性好等特點[5]，因此本次研究使用了比例失衡法中的ROR[6]法和PRR[7]法。

1.3數(shù)據(jù)處理方法 由于本研究所用數(shù)據(jù)庫 FAERS 采用的是國際醫(yī)學(xué)用語字典(medical dictionary for regulatory activities，MedDRA)編碼，因此本研究采用MedDRA中的首選系統(tǒng)器官分類(system organ class，SOC)和首選術(shù)語(preferred term，PT)，對報告中的描述用語進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后合并相同項，以免在后續(xù)進(jìn)行統(tǒng)計時出現(xiàn)相同項目重復(fù)統(tǒng)計或報告數(shù)<3但合并后≥3的信號被遺漏的錯誤。

1.4數(shù)據(jù)計算方法 篩選出報告數(shù)≥3 的PT，根據(jù)ROR法和PRR法計算相應(yīng) ROR 值、PRR 值和95%的可信區(qū)間(95% Confidence Interval，95%CI)。PT數(shù)≥3，ROR及PRR的95%CI下限均>1作為有效信號生成條件，提示藥物與目標(biāo)ADE有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)[8]。

1.5數(shù)據(jù)篩選 本文所用ROR和PRR的特點為計算簡單；能估計相對危險度，減少由于對照組選擇所帶來的偏倚；計算結(jié)果一致性好。但由于這兩種方法靈敏度較高，因此較容易出現(xiàn)假陽性信號。對于這樣的局限性，本次研究采取的措施為：① 2種方法同時使用，選取2 種方法同時有信號的PT作為研究對象，以減少假陽性信號帶來的偏差；②提高閾值，對有信號的PT進(jìn)行二次篩選，提高閾值這種做法在國際上也是較常用的方法[9]。具體步驟為將篩選出的PT用ROR法和PRR法進(jìn)行計算后，篩選出重合的信號，再將重合信號進(jìn)行二次篩選，篩選方法為：將PT按95%CI下限降序排序后，篩選報告例數(shù)(a值)≥3，ROR值與PRR值均≥5的PT，并刪除與原發(fā)疾病相關(guān)、用藥與說明書推薦不符、用藥錯誤、人為因素、產(chǎn)品問等干擾因素所致的ADE。

2 結(jié)果

2.1患者基本情況 2017年第一季度至2020年第四季度的首要懷疑藥物為司庫奇尤單抗的ADE報告270 855份，首要懷疑藥物為依奇珠單抗的ADE報告25 723份。經(jīng)計算得到有信號且符合二次篩選條件的ADE，其中司庫奇尤單抗涉及患者7856例，依奇珠單抗4083例。兩種藥物的ADE報告中，可發(fā)現(xiàn)女性占大多數(shù)，患者主要為18歲及以上人群，而美國是報告數(shù)最多的國家，具體報告基本信息見表1。

表1 2017年第一季度至2020第二季度兩藥不良事件報告基本信息 Tab.1 Basic information of ADE reports from the first quarter of 2017 to the second quarter of 2020

2.2ADE信號檢測結(jié)果 經(jīng)ROR 法和PRR 法計算，共得到司庫奇尤單抗ADE 信號759 個，依奇珠單抗ADE 信號270 個，且信號重合。經(jīng)過二次篩選，得到司庫奇尤單抗ADE 信號152 個，依奇珠單抗ADE 信號69 個。按95%CI下限排序后，取前50的PT及相關(guān)計算值進(jìn)行展示(表2)。

表2 報告數(shù)前50的ADE信號Tab.2 Top 50 ADE signals reported

續(xù)表2 報告數(shù)前50的ADE信號Tab.2 Top 50 ADE signals reported

2.3兩藥ADE 信號對比情況 本次研究基于兩藥有相同的適應(yīng)證，經(jīng)二次篩選后將所得的ADE 信號進(jìn)行統(tǒng)計按 Med- DRA 中的SOC 進(jìn)行分類后顯示，司庫奇尤單抗涉及SOC共計20個，主要體現(xiàn)在皮膚及皮下組織類疾病、感染及侵染類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)；依奇珠單抗涉及SOC共計11個，主要體現(xiàn)在全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、感染及侵染類疾病等，詳見表3。兩藥共計12 個重疊信號，其中感染及侵染類疾病有6 個信號，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)有4個信號，胃腸系統(tǒng)疾病、耳迷路類疾病各1 個信號，詳見表4。

3 討論

3.1ADE 信號與說明書對比 ①說明書提到的ADE。本研究所得到的司庫奇尤單抗和依奇珠單抗的ADE 信號與說明書記載基本一致，在感染及侵染類疾病類體現(xiàn)較為集中，主要表現(xiàn)為細(xì)菌或真菌感染，因IL-17A 主要由Th17細(xì)胞分泌，以IL-17RA/IL-17RC 或IL-17RA/IL-17RD異源二聚體為受體，參與抗細(xì)菌和真菌感染免疫以及多種自身免疫性疾病的發(fā)展[10]。這部分兩者共同的ADE 很可能與該類藥物的藥理毒性作用相關(guān)，體現(xiàn)了本次研究的可信度。但也發(fā)現(xiàn)與藥品說明書收錄有不同之處，司庫奇尤單抗在感染及侵襲類中報告例數(shù)由多到少依次為蜂窩織炎、耳部感染、真菌感染與說明書僅記載的上呼吸道感染(十分常見)、蜂窩織炎(偶見)存在較大差異，而說明書常見的惡心、口咽痛、口腔皰疹、流涕、腹瀉在本次研究信號報告例數(shù)較少或強度前50位中未被發(fā)現(xiàn)；皮膚及皮下組織類疾病說明書描述為偶見或罕見，但在本次研究中確為較常見的ADE；依奇珠單抗說明書提到的常見ADE 如惡心、口咽痛，卻未在本研究信號強度前50 位出現(xiàn)。

②新的ADE。信號強度前50位中司庫奇尤單抗報告的新的不良反應(yīng)較多(新的ADE信號占比88%)，如司庫奇尤單抗可能引起肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病、全身性疾病及給藥部位反應(yīng)、良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤均未收錄于其說明書中。斑疹、皮膚斑塊、免疫反應(yīng)降低、皮膚出血這幾個ADE 信號不但與司庫奇尤單抗相關(guān)性較高，而且報告數(shù)較多。這提示臨床使用司庫奇尤單抗時應(yīng)重視其對皮膚及皮下組織和免疫系統(tǒng)的損傷。依奇珠單抗不良反應(yīng)與說明書記載基本一致，但也有少量新的不良反應(yīng)出現(xiàn)(新的ADE信號占比32%)如炎癥性腸病、耳部感染，提醒臨床應(yīng)關(guān)注說明書未記載的不良反應(yīng)的發(fā)生。上述結(jié)果表明，藥品上市前研究的局限性使部分不良反應(yīng)未得到客觀的認(rèn)識，提示說明書應(yīng)根據(jù)臨床應(yīng)用情況不斷更新。

3.2兩藥對比 對比兩藥的ADE信號，從表3可以看出司庫奇尤單抗的ADE報告中皮膚及皮下組織類疾病最常見，感染疾病類次之，而依奇珠單抗的ADE報告中給藥部位反應(yīng)最常見，感染疾病類次之。此外與依奇珠單抗相比，司庫奇尤單抗除在兩藥共有的SOC有信號外還在眼、心臟、生殖系統(tǒng)和乳腺系統(tǒng)、各肌肉骨骼類疾病、精神類疾病、肝膽系統(tǒng)疾病有ADE信號發(fā)現(xiàn)。提示司庫奇尤單抗ADE涉及范圍更廣，臨床使用中應(yīng)尤其注意偶見或罕見的不良反應(yīng)與藥物使用的關(guān)聯(lián)性。從表2可以看出司庫奇尤單抗信號強度前50 位嚴(yán)重的ADE主要體現(xiàn)在良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤，而依奇珠單抗前50位中嚴(yán)重的ADE主要為血清病、注射部位超敏反應(yīng)、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。一項田志剛課題組發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，IL-17信號功能缺陷的小鼠體內(nèi)含有更高比例和數(shù)量的終末成熟NK細(xì)胞。同時，這些小鼠由于體內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)量的變化表現(xiàn)出更強的抗腫瘤抗病毒的能力[11]?？梢?，IL-17A可通過抑制NK細(xì)胞成熟來抑制NK細(xì)胞的抗腫瘤和抗病毒活性，從而出現(xiàn)免疫抑制、促進(jìn)腫瘤發(fā)生，轉(zhuǎn)移和病毒感染。如司庫奇尤單抗中有少量遺傳性非多發(fā)性息肉結(jié)腸癌綜合征(Lynch 綜合征)的報告，Lynch綜合征是指具有在DNA錯配修復(fù)基因中的一個(致病性胚系突變的個人和家庭MLH1，MSH2，MSH6和PMS2)或EPCAM基因。該類人群攜帶的致病基因使他們患結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險增加[12]。司庫奇尤可能通過抑制NK細(xì)胞的抗腫瘤活性從而導(dǎo)致該類人群基因受到激發(fā)或表現(xiàn)出臨床癥狀。提示在使用以上兩種藥物時，臨床應(yīng)進(jìn)行是否有腫瘤高風(fēng)險因素篩查。此外，兩個藥物同屬于IL-17A抑制劑，其腫瘤的發(fā)生與該類藥物的作用機制相關(guān)性較強，但從表3可以看出司庫奇尤單抗出現(xiàn)良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤發(fā)生種類及數(shù)量更多，而依奇珠單抗在免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)較司庫奇尤單抗更易發(fā)生。從表4可以看出兩藥在皮膚及皮下組織類疾病等5個SOC 有相同信號，但兩藥ADE信號強度存在差異，如足癬、毛囊炎、丹毒司庫奇尤單抗略強于依奇珠單抗；而炎癥性腸病、注射部位斑塊依奇珠單抗遠(yuǎn)強于司庫奇尤單抗，提示患有皮膚真菌感染類或其他皮膚疾病的患者宜選用依奇珠單抗，胃腸基礎(chǔ)較差或有胃腸基礎(chǔ)疾病的患者更宜選用司庫奇尤單抗，臨床應(yīng)注意根據(jù)患者個體情況選擇用藥。

表3 不良事件信號與累及的系統(tǒng)和器官Tab.3 ADE signals and involved systems and organs

表4 司庫奇尤單抗與依奇珠單抗的相同信號Tab.4 Same signals of secukinumab and ixekizumab

此外本次研究還發(fā)現(xiàn)司庫奇尤單抗有如巨大兒、硬腭損傷、廣泛性特發(fā)性骨質(zhì)增生、嚴(yán)重意志力喪失、微血管冠狀動脈疾病、SAPHO 綜合征、米 - 費綜合征、髖部畸形的嚴(yán)重ADE報告，該類不良反應(yīng)雖然發(fā)生較少但可能導(dǎo)致患者住院或危及生命提示在使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測，出現(xiàn)以上嚴(yán)重ADE時應(yīng)立即停藥，并做相應(yīng)處理。

3.3局限性 研究藥物上市后的ADE有助于確定潛在的安全問題，對于識別新的ADE及重新定義風(fēng)險收益是不可或缺的部分，但此方法存在一定的局限性。首先，F(xiàn)AERS屬于自發(fā)呈報系統(tǒng)，填報人員來自不同地區(qū)不同人群，素質(zhì)參差不齊，存在數(shù)據(jù)缺失較多，數(shù)據(jù)不規(guī)范的情況。其次，藥物上市時間短，無法觀察到長期數(shù)據(jù)可能會導(dǎo)致信息偏差，影響全面長期評估的結(jié)果。另外在使用MedDRA術(shù)語集時，使用比PT更高級別的術(shù)語可能出現(xiàn)統(tǒng)計上不同的結(jié)果[13]。第三，本研究所用數(shù)據(jù)庫中可能存在激發(fā)報告。例如，若監(jiān)管部門公開提出了某個藥物可能存在導(dǎo)致某個 ADE 的風(fēng)險或發(fā)生了某些關(guān)于藥物 ADE 的社會新聞，那么在一段時間內(nèi)，關(guān)于該藥物-事件組合的報告數(shù)可能會由于醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注而增多，從而影響信號檢測的結(jié)果[14]。第四，雖然通過比例失衡法計算所得到的信號表示目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE 在統(tǒng)計學(xué)上有關(guān)聯(lián)性，但并不能代表目標(biāo)藥物與目標(biāo) ADE 在生物學(xué)上有因果聯(lián)系[15]。其關(guān)聯(lián)性還需進(jìn)一步評估，如通過進(jìn)行臨床研究進(jìn)一步觀察證實等。

4 結(jié)束語

基于FAERS數(shù)據(jù)庫對司庫奇尤單抗和依奇珠單抗上市后的ADE信號進(jìn)行挖掘和分析，兩藥所得ADE信號與已知的相關(guān)安全性信息基本一致，主要累及感染及侵染類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)等方面。但也發(fā)現(xiàn)藥品說明書有收錄不全之處及兩藥ADE的不同之處。這在一定程度上彌補了藥品上市前臨床試驗的不足，可為臨床合理用藥提供參考。