畢菁菁 綜述 唐宗浩 審校

1.西南醫(yī)科大學(xué) 外國(guó)語(yǔ)學(xué)院（瀘州 646000）；2.西南醫(yī)科大學(xué)藥物研究中心（瀘州 646000）

炎癥反應(yīng)是哺乳動(dòng)物細(xì)胞應(yīng)對(duì)外界病原體刺激的重要保護(hù)機(jī)制，而炎癥的過(guò)度激活與細(xì)胞功能紊亂密切相關(guān)。細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體（pattern-recognition re?ceptors，PRRs）識(shí)別內(nèi)源性的損傷相關(guān)分子模式（dam?age-associated molecular patterns，DAMPs）和外源性的病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pat?terns，PAMPs）引起細(xì)胞自身的免疫應(yīng)答并激活炎癥反應(yīng)。PRRs 分為定位于細(xì)胞膜的TLR 受體（Toll-like re?ceptor）、CLR受體（C-type lectin receptor）以及位于胞內(nèi)的黑素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2，AIM2）和NOD樣受體（NOD-like receptor，NLR）[1]。近年來(lái)的研究表明，NLR 誘導(dǎo)的炎癥小體激活在細(xì)胞的炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中起到重要作用。不同NLR 家族蛋白構(gòu)成的炎癥小體對(duì)炎癥信號(hào)的識(shí)別能力存在明顯的差異。其中，NL?RP3炎癥小體是目前發(fā)現(xiàn)的能夠識(shí)別信號(hào)種類最多的炎癥小體類型[1]。

NLRP3 在多種人類以及嚙齒類動(dòng)物的細(xì)胞中表達(dá)，并參與炎癥水平的調(diào)控[2]。近些年的證據(jù)顯示，炎癥小體的調(diào)控紊亂是導(dǎo)致糖尿病、癌癥、自身免疫性疾病等多種人類疾病形成、發(fā)展的重要機(jī)制[2]。然而長(zhǎng)期以來(lái)，NLRP3在卵巢生理和病理中的作用并未被揭示。近期，有研究對(duì)NLRP3炎癥小體在卵巢中的作用進(jìn)行了報(bào)道，顯示其在多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syn?drome，PCOS）和卵巢衰老中發(fā)揮重要作用[3-6]。同時(shí)，有研究表明NLRP3 在正常的卵泡發(fā)育中也起到一定作用[7]。這些研究為闡明卵巢相關(guān)疾病的病理機(jī)制以及治療手段的開發(fā)提供了新的思路。

1 炎癥小體的調(diào)控機(jī)制

1.1 NLRP3的激活步驟

NLRP3 的激活主要分為預(yù)激活（priming）和激活（activation）兩個(gè)步驟[2]。NLRP3炎癥小體的預(yù)激活和激活信號(hào)對(duì)于功能性NLRP3 炎癥小體的產(chǎn)生都是十分必要的。通常認(rèn)為，靜息狀態(tài)下細(xì)胞中NLRP3 的水平不足以啟動(dòng)炎癥小體的激活。同時(shí)，游離NLRP3 的LRR區(qū)域在靜息狀態(tài)下被泛素化無(wú)法進(jìn)行寡聚化也是NLRP3 無(wú)法激活的重要原因[2]。因此，為了促進(jìn)炎癥小體的激活需要在預(yù)激活信號(hào)的刺激下首先激活NLRP3的上游轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，進(jìn)而促進(jìn)NLRP3 轉(zhuǎn)錄的水平的上調(diào)。這些預(yù)激活刺激包括IL-1R1、TLRs和NLRs的配體以及細(xì)胞因子受體TNFR1、TNFR2 的配體[8]。脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）能夠通過(guò)非轉(zhuǎn)錄依賴的預(yù)激活信號(hào)誘導(dǎo)炎癥小體的激活，而無(wú)需誘導(dǎo)NLRP3水平的上調(diào)[9]。同時(shí)，預(yù)激活信號(hào)還能夠通過(guò)去泛素化酶BRCC3（在人體中為BRCC36）,將NLRP3 去泛素化促進(jìn)其激活[10]。

在預(yù)激活信號(hào)刺激后，NLRP3 炎癥小體能夠被多種促炎信號(hào)所激活，包括離子濃度變化、溶酶體損傷、線粒體損傷與活性氧（Reactive oxygen species，ROS）、ATP以及病原RNA等[2]。值得注意的是，NLRP3炎癥小體除受到促炎信號(hào)的調(diào)控外還受到自噬的調(diào)節(jié)，自噬調(diào)控紊亂是造成NLRP3 過(guò)度激活的重要因素[11]。目前的研究已經(jīng)證實(shí)，自噬水平降低是造成NLRP3炎癥小體在糖尿病[11]、動(dòng)脈粥樣硬化[12]以及自身免疫性疾病[13]中過(guò)度激活的重要原因。

1.2 ROS與線粒體損傷誘導(dǎo)的炎癥小體激活

ROS 是線粒體呼吸的副產(chǎn)物，細(xì)胞通過(guò)多種抗氧化機(jī)制將ROS水平維持在一定的范圍進(jìn)而防止ROS失衡和氧化應(yīng)激。目前的研究發(fā)現(xiàn)，代謝水平增加、缺氧以及一些外源性刺激引起的細(xì)胞應(yīng)激都能夠?qū)е戮€粒體的損傷以及ROS 水平的增加[14]。利用Complex I 或Complex III抑制劑處理細(xì)胞都能夠?qū)е翿OS水平增加以及NLRP3 炎癥小體的激活[15]。ROS 對(duì)NLRP3 炎癥小體的調(diào)控作用也在基因敲除中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證，例如敲除人THP1 巨噬細(xì)胞或小鼠BMDMs（bone-mar?row-derived macrophages）細(xì)胞中的NLRP3后抑制線粒體呼吸鏈不會(huì)導(dǎo)致IL-1β的激活[15]。這些實(shí)驗(yàn)直接證明了ROS 在NLRP3 炎癥小體激活中的作用。有意思的是，高濃度的線粒體解偶聯(lián)劑CCCP 處理并不會(huì)導(dǎo)致ROS 的明顯上升和NLRP3 的激活，而低濃度的CCCP處理則會(huì)引起NLRP3的激活，提示膜電位失衡的線粒體所產(chǎn)生的ROS 才能引起NLRP3 炎癥小體的激活[15]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，ROS 水平過(guò)度上調(diào)是導(dǎo)致缺血再灌注后腦、心臟、血管以及睪丸組織NLRP3 炎癥小體激活的重要原因[16]。

目前，ROS 對(duì)NLRP3 炎癥小體的激活作用是否存在普遍性尚存在一定的爭(zhēng)議。例如，有研究表明抑制小鼠或人細(xì)胞中的NADPH 氧化酶卻并不影響NLRP3 炎癥小體的激活[17]。近期的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠缺血損傷模型中敲除NADPH氧化酶2（NOX2）能夠減少NLRP3在腦部損傷部位的表達(dá)并抑制NLRP3-TXNIP的結(jié)合[18]。然而在臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中卻并未觀察到類似現(xiàn)象，這一結(jié)果提示ROS 對(duì)NLRP3 的促進(jìn)作用可能存在組織或細(xì)胞特異性[18]。有觀點(diǎn)認(rèn)為，造成這一現(xiàn)象的原因是由于這些ROS 的產(chǎn)生并不依賴NADPH 氧化酶而是由線粒體所產(chǎn)生[19]。

1.3 溶酶體與NLRP3炎癥小體激活

溶酶體是細(xì)胞中多種水解酶的儲(chǔ)存場(chǎng)所，負(fù)責(zé)胞內(nèi)冗余蛋白以及部分有害物質(zhì)的降解。細(xì)胞通過(guò)自噬途徑將蛋白聚集體或微顆粒進(jìn)行包裹運(yùn)送至溶酶體降解從而避免對(duì)細(xì)胞造成損失。然而，一些無(wú)法降解的結(jié)晶成分被運(yùn)送至溶酶體后會(huì)造成溶酶體功能的失常進(jìn)而加劇其內(nèi)容物的釋放。目前的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)β樣淀粉蛋白、膽固醇結(jié)晶以及鈣結(jié)晶體等微顆粒引起的溶酶體損傷與炎癥小體激活也存在密切聯(lián)系[20-21]。誘導(dǎo)溶酶體破裂會(huì)引起NLRP3炎癥小體的顯著激活，而通過(guò)巴伐洛霉素A抑制溶酶體酸化后能夠抑制溶酶體破裂引起的炎癥小體激活，表明溶酶體酸化是NLRP3激活的重要前提[22]。同時(shí)，也有證據(jù)顯示cathepsin B 在NLRP3 的激活中也起到促進(jìn)作用，抑制cathepsin B 也能夠阻礙溶酶體引起的NLRP3 激活[21]。近期的研究發(fā)現(xiàn)，除cathepsin B 外cathepsins C、L、S 以及Z 也參與了溶酶體引起的NLRP3 炎癥小體的激活[23]。但總體來(lái)說(shuō)cathepsin B 是溶酶體促進(jìn)炎癥小體激活的主要蛋白酶，通過(guò)基因敲除或siRNA沉默的方法抑制cathepsin B后刺激溶酶體能夠降低BMDM細(xì)胞中IL-1β的釋放[24]。

1.4 自噬與NLRP3炎癥小體激活

自噬是真核細(xì)胞內(nèi)進(jìn)化保守的自我分解代謝機(jī)制，在營(yíng)養(yǎng)匱乏、缺氧等應(yīng)激條件下細(xì)胞能夠通過(guò)誘導(dǎo)自噬水平的上升降解自身冗余的細(xì)胞器以及蛋白質(zhì)從而維持細(xì)胞自身的正常功能[25]。近年研究發(fā)現(xiàn)，自噬對(duì)NLRP3 炎癥小體的激活也具有調(diào)控作用[26]。針對(duì)巨噬細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體激活后會(huì)促進(jìn)自噬水平的上調(diào)。類似的，通過(guò)TLRs 配體誘導(dǎo)炎癥后自噬也能夠通過(guò)對(duì)pro-IL-1β的識(shí)別和降解阻礙NL?RP3 炎癥小體對(duì)炎癥的誘導(dǎo)，并且這一現(xiàn)象也在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證[27]。NLRP3 炎癥小體的預(yù)激活信號(hào)和激活信號(hào)都能夠誘導(dǎo)自噬水平的上升。例如，預(yù)激活信號(hào)能夠通過(guò)促進(jìn)TFEB的表達(dá)誘導(dǎo)自噬[28]，而包括ATP、尼日利亞桿菌在內(nèi)的NLRP3 炎癥小體的激活信號(hào)也能夠?qū)ψ允善鸬秸T導(dǎo)作用。分子機(jī)制研究表明，NLRP3 炎癥小體組裝后能夠被自噬相關(guān)蛋白p62所識(shí)別并將其包裹進(jìn)自噬體降解[29]，這一現(xiàn)象也在LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞炎癥中得到驗(yàn)證[30]。炎癥小體中受體蛋白NLRP3的泛素化是其能夠被p62所識(shí)別的關(guān)鍵。自噬還能夠通過(guò)對(duì)ASC 的降解抑制炎癥小體的激活。例如，原卟啉鈷能夠通過(guò)誘導(dǎo)自噬降解ASC，而抑制自噬后原卟啉鈷對(duì)ASC 的作用消失[31]。RalB（RAS like proto-oncogene B）的表達(dá)在炎癥小體誘導(dǎo)的自噬體組裝中也起到重要作用。在營(yíng)養(yǎng)不足條件下，RalB核苷酸交換引起的GTP-RalB與Exo84的結(jié)合為隔離膜的形成和成熟提供了重要平臺(tái)[32]。NLRP3激動(dòng)劑處理能夠快速地引起小鼠BMDM 細(xì)胞中的RalB 核苷酸交換并促進(jìn)RalB表達(dá)的增加，而利用siRNA敲低RalB則能抑制炎癥小體誘導(dǎo)的自噬以及IL-1β分泌[29]。除直接作用于炎癥小體外，自噬還能通過(guò)對(duì)損傷線粒體、ROS等炎癥小體上游信號(hào)的降解抑制NLRP3 炎癥小體的激活（圖1）。小鼠中LC3B 的敲除會(huì)導(dǎo)致受損線粒體的明顯聚集和胞內(nèi)游離mtDNA 水平的增加，并且在LPS 刺激后NLRP3 水平以及炎癥水平均較正常鼠明顯增加[33]。Guo等發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯對(duì)結(jié)腸炎的抑制作用也與其對(duì)NLRP3炎癥小體的抑制有關(guān)，穿心蓮內(nèi)酯通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)的線粒體自噬緩解線粒體膜電位的失衡從而抑制NLRP3的激活，而敲除Beclin1或抑制自噬后抗炎作用消失[34]。因此，在多種疾病或損失引起的炎癥小體激活中，誘導(dǎo)自噬成為抑制炎癥發(fā)展的重要手段。PINK1-parkin通路誘導(dǎo)的線粒體自噬能夠通過(guò)降解受損線粒體抑制ROS釋放來(lái)抑制造影劑引起的急性腎臟損傷[35]。同樣，利用缺氧誘導(dǎo)自噬也能夠緩解NLRP3激活導(dǎo)致的腸道炎癥[36]。值得注意的是，雖然自噬是抑制線粒體損傷以及ROS 過(guò)度釋放的重要機(jī)制，但對(duì)于NADPH氧化酶產(chǎn)生的ROS并不具有抑制作用[37]。

圖1 自噬對(duì)NLRP3炎癥小體激活的影響Figure 1 The effects of autophagy on inflammasome activation

與其在細(xì)胞生理中的作用類似，自噬的誘導(dǎo)并不總是起到抑制NLRP3 激活的作用。例如，在饑餓條件下誘導(dǎo)酵母細(xì)胞自噬能夠促進(jìn)NLRP3 炎癥小體的激活[38]。但這一現(xiàn)象尚未在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中得到進(jìn)一步驗(yàn)證，因此尚不清楚自噬對(duì)于NLRP3炎癥小體的促進(jìn)作用是否也存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中。

2 炎癥小體在卵巢生理和疾病中的作用

NLRP3炎癥小體在人類和嚙齒類動(dòng)物的多種細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。然而，其在卵巢生理和病理中的作用卻長(zhǎng)期未被揭示。近兩年的研究初步揭示了NLRP3在哺乳動(dòng)物卵巢生理及病理中的作用。這些研究結(jié)果表明NLRP3炎癥小體不僅在卵巢功能退化以及多囊卵巢綜合征的病理進(jìn)展中起到重要作用，還參與了正常的卵泡發(fā)育過(guò)程[7]。NLRP3 炎癥小體在卵巢生理、病理中作用的揭示為相關(guān)卵巢疾病的治療提供了新的研究方向。

2.1 炎癥小體在卵泡發(fā)育中的作用

在哺乳動(dòng)物中，卵泡發(fā)育成熟后會(huì)進(jìn)行排卵過(guò)程，將卵母細(xì)胞排入輸卵管從而進(jìn)行后續(xù)的受精準(zhǔn)備過(guò)程。卵泡作為空腔結(jié)構(gòu)并不存在血管的侵入，然而其外圍的卵泡壁卻存在大量的血管網(wǎng)絡(luò)[39]。排卵后這些外圍血管的侵入是促進(jìn)顆粒細(xì)胞（granulosa cells，GCs）分化以及黃體結(jié)構(gòu)形成的重要前提[40]。有趣的是，哺乳動(dòng)物的排卵過(guò)程往往也伴隨著炎癥反應(yīng)的發(fā)生。在卵泡發(fā)育過(guò)程中IL-18及其受體IL-18R的表達(dá)對(duì)于促進(jìn)卵泡發(fā)育起到積極的作用，而IL-1β也是促進(jìn)排卵和卵母細(xì)胞成熟的重要因素[41]。過(guò)往的觀點(diǎn)認(rèn)為，外圍血管內(nèi)巨噬細(xì)胞等促炎細(xì)胞的侵入是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的重要原因[42]。近期針對(duì)大鼠排卵過(guò)程的研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體的激活可能也參與了排卵過(guò)程的炎癥誘導(dǎo)。NL?RP3在大鼠卵泡內(nèi)的表達(dá)水平隨著卵泡發(fā)育的進(jìn)行逐漸升高。同時(shí)，NLRP3炎癥小體的銜接蛋白ASC以及效應(yīng)蛋白caspase-1 也都表現(xiàn)出與NLRP3 一致的表達(dá)趨勢(shì)，提示在卵泡的發(fā)育過(guò)程中可能就伴隨著NLRP3炎癥小體的激活[7]。同時(shí)，卵巢內(nèi)IL-1β水平在卵泡發(fā)育階段始終處于較低水平而在PMSG 處理52h 后顯著升高，進(jìn)一步提示了NLRP3炎癥小體與排卵炎癥之間的關(guān)聯(lián)性[7]。然而，這些實(shí)驗(yàn)并未進(jìn)行反向驗(yàn)證，因而還需要相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步闡明。

2.2 炎癥小體在多囊卵巢中的作用

PCOS是目前女性常見的內(nèi)分泌疾病，也是引起育齡女性不孕的重要原因，主要表現(xiàn)為生理周期紊亂、雄激素水平過(guò)高、胰島素抵抗以及多毛等病理現(xiàn)象[43]。長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員觀察到PCOS患者通常也伴隨著慢性炎癥，并且發(fā)現(xiàn)炎癥對(duì)于PCOS的發(fā)生起到重要的促進(jìn)作用。炎癥因子能夠通過(guò)促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞（theca cell）的雄激素生成進(jìn)一步加劇PCOS 的發(fā)展[44]。因此，抑制炎癥的發(fā)展成為緩解PCOS的重要途徑。最近的研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體的激活是導(dǎo)致PCOS炎癥激活的重要原因[4]。基因表達(dá)分析結(jié)果顯示PCOS 患者的Nlrp3、Aim2、IL-18以及Asc的基因表達(dá)水平顯著升高，而Nl?rp1、Nlrp12 以及Nlrc4 等基因的表達(dá)則沒(méi)有發(fā)生顯著變化。Rostamtabar 等認(rèn)為NLRP3 炎癥小體以及AIM2炎癥小體是導(dǎo)致IL-18 激活的重要原因[4]。雖然IL-1β的表達(dá)也發(fā)生了上調(diào)但相對(duì)IL-18 并不明顯，表明IL-18可能是炎癥小體激活導(dǎo)致炎癥的主要炎癥因子[4]。然而，值得注意的是，該研究的樣本量相對(duì)較小，并且也缺乏驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。

近期另一項(xiàng)關(guān)于PCOS 的研究對(duì)NLRP3 炎癥小體導(dǎo)致卵巢功能異常的分子調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步闡述[5]。在睪酮誘導(dǎo)的小鼠PCOS模型中，NLRP3的mRNA以及蛋白表達(dá)水平在卵泡顆粒細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)明顯增加，而NLRP1和NLRC4的表達(dá)水平則沒(méi)有明顯差異。這一結(jié)論與Rostamtabar等的研究結(jié)果一致，表明NLRP3炎癥小體可能在PCOS 的炎癥誘導(dǎo)中起到主要作用[4，5]。同時(shí)，該研究首次發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡是導(dǎo)致PCOS中顆粒細(xì)胞的過(guò)度丟失的一個(gè)重要因素，而NLRP3 激活導(dǎo)致的caspase-1 激活參與了GSDM 剪切和顆粒細(xì)胞焦亡[5]。NLRP3 抑制劑INF39 處理小鼠能夠顯著抑制PCOS 引起的細(xì)胞焦亡和炎癥等病理現(xiàn)象。同時(shí)，通過(guò)雙氫睪酮（DHT）處理構(gòu)建體外PCOS模型發(fā)現(xiàn)，DHT處理后顆粒細(xì)胞的NLRP3炎癥小體相關(guān)蛋白、焦亡水平和炎癥水平均大幅增加[5]。與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)一致，INF39 處理可以抑制DHT 誘導(dǎo)的NLRP3 激活以及細(xì)胞焦亡并且對(duì)雄激素受體（androgen receptor，AR）和Cyp19α1 的表達(dá)也起到抑制作用[5]。這些結(jié)果提示，NLRP3 誘導(dǎo)的炎癥是導(dǎo)致PCOS雄激素過(guò)度上調(diào)的重要原因。另一方面，PCOS對(duì)于卵巢的纖維化也具有促進(jìn)作用，而通過(guò)抑制NL?RP3 的表達(dá)能夠顯著減緩PCOS 引起卵巢的纖維化過(guò)程[5]。體外實(shí)驗(yàn)表明，NLRP3 過(guò)表達(dá)能夠顯著促進(jìn)顆粒細(xì)胞中α-SMA、CTGF、β-catenin 和TGF-β的mRNA 表達(dá)，而INF39處理對(duì)于這一現(xiàn)象具有明顯的促進(jìn)作用[5]。這些結(jié)果進(jìn)一步支持了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的相關(guān)結(jié)論，即NL?RP3 的激活是導(dǎo)致卵巢纖維化的重要因素。值得注意的是，雖然雄激素處理與NLRP3過(guò)表達(dá)都能夠促進(jìn)纖維化過(guò)程，但兩者所引起的基因表達(dá)存在一定的差異。

目前的結(jié)果揭示了NLRP3 炎癥小體在PCOS 中的重要作用，提示NLRP3 可能作為治療的潛在靶點(diǎn)?；仡櫺耘R床分析表明，吡格列酮和鹽酸二甲雙胍聯(lián)用能夠抑制NLRP3炎癥小體的激活改善PCOS癥狀[45]。有趣的是，Zhang等發(fā)現(xiàn)艾灸能夠通過(guò)間接的方式抑制NL?RP3的激活從而延緩環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的卵巢早衰[46]。

2.3 炎癥小體在卵巢衰老中的作用

在女性的衰老過(guò)程中，通常還會(huì)伴隨著卵巢功能的進(jìn)行性退化，從而影響女性體內(nèi)的激素水平和生育能力。炎癥是影響組織功能退化和衰老的重要因素，在自然衰老進(jìn)程中出現(xiàn)的炎癥標(biāo)志物水平慢性升高的現(xiàn)象也被稱為炎性衰老[47]。針對(duì)卵巢衰老的研究表明敲除小鼠的腫瘤生長(zhǎng)因子-α（tumor growth factor-α，TNF-α）[48]或IL-1α[49]都能夠延長(zhǎng)卵巢的功能周期，提示炎癥在卵巢衰老過(guò)程中也起到了十分重要的作用。近期的研究發(fā)現(xiàn)，C57小鼠在飼養(yǎng)4個(gè)月后NLRP3的表達(dá)水平顯著升高，同時(shí)伴隨著caspse-1和IL-1β的激活[6]。并且，NLRP3 的表達(dá)呈現(xiàn)出與抗穆勒氏管激素（an?ti-Mullerian hormone,AMH）水平相反的趨勢(shì)，表明NL?RP3激活可能參與了卵巢功能退化。類似的，在卵巢早衰病人的卵巢顆粒細(xì)胞樣本中也發(fā)現(xiàn)了NLRP3 的mRNA表達(dá)水平增加以及caspase-1和IL-1β激活的現(xiàn)象[6]。與Nlrp3-/-小鼠相比，正常小鼠卵巢以及血清樣本中的AMH水平在兩個(gè)月后均顯著下降，并且在12個(gè)月后Nlrp3-/-小鼠依然表現(xiàn)出良好的葡萄糖耐受水平[6]。對(duì)比正常和Nlrp3-/-小鼠的受孕能力可以發(fā)現(xiàn)，正常小鼠在12個(gè)月后受孕能力明顯降低，而Nlrp3-/-小鼠則表現(xiàn)出較好的受孕能力。同樣，利用MCC950抑制NLRP3也能夠延緩小鼠卵巢的衰老過(guò)程[6]。有趣的是，雖然ASC是NLRP3炎癥小體的重要組成部分，但Asc-/-小鼠表現(xiàn)出與正常小鼠類似的衰老過(guò)程，提示NLRP3對(duì)卵巢衰老的抑制作用可能并不依賴于ASC[6]。Chei等也發(fā)現(xiàn)與6 月齡小鼠卵巢相比，12 月齡小鼠卵巢中Nlrp3、Asc、Caspase-1 以及Pro-IL-1β的基因表達(dá)均顯著升高，而高麗參能夠通過(guò)抑制這些基因的表達(dá)延緩卵巢衰老[3]。這些研究表明，NLRP3 炎癥小體的激活是促進(jìn)卵巢衰老以及功能退化的重要因素，而抑制NLRP3的激活對(duì)于卵巢功能以及生育能力的維持具有重要意義，也為卵巢衰老相關(guān)藥物的開發(fā)指明了道路。

2.4 炎癥小體在其他卵巢疾病中的作用

炎癥小體的持續(xù)性激活會(huì)增加機(jī)體的癌癥風(fēng)險(xiǎn)并促進(jìn)癌癥的發(fā)展。最近的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌中cas?pase-1、IL-1β以及IL-18 的mRNA 以及蛋白水平均表達(dá)水平明顯上升。同時(shí)，這些蛋白的表達(dá)區(qū)域也發(fā)生明顯變化，例如在正常卵巢中caspase-1的表達(dá)局限于上皮以及上皮以下部分區(qū)域，而在卵巢癌切片中可以發(fā)現(xiàn)caspase-1 表達(dá)于整個(gè)卵巢組織[50]。類似的，IL-1β在正常卵巢中表達(dá)微弱且主要分布于表皮層，而在卵巢癌樣本中IL-1β的表達(dá)區(qū)域明顯增大。然而，在卵巢癌樣本中并未觀察到NLRP3表達(dá)水平的增加。與此不同的是，Wu 等發(fā)現(xiàn)卵巢癌樣本中NLRP3 的表達(dá)水平顯著上升，而miR-22的下調(diào)是引起NLRP3激活的重要原因，并且表明NLRP3的過(guò)表達(dá)與預(yù)后成負(fù)相關(guān)關(guān)系[51]。卵巢癌癥樣本的異質(zhì)性可能是導(dǎo)致這一爭(zhēng)議性結(jié)果的主要原因，因而NLRP3在卵巢癌中的作用還有待進(jìn)一步明確。

同時(shí)，NLRP3 的過(guò)度激活在一些污染物引起的卵巢損傷中也起到重要作用。例如，卵泡中的聚苯乙烯塑料微粒能夠通過(guò)激活NLRP3/Caspase1 通路促進(jìn)大鼠卵巢顆粒細(xì)胞的焦亡和凋亡過(guò)程從而引發(fā)卵巢功能的紊亂[52]。

3 小結(jié)與展望

炎癥反應(yīng)的持續(xù)性激活是引起細(xì)胞和組織病變的一個(gè)重要因素。在卵巢中，炎癥伴隨著正常卵泡的發(fā)育過(guò)程，然而其過(guò)度上調(diào)也是促進(jìn)卵泡發(fā)育異常和激素調(diào)控紊亂的重要因素。目前，卵巢內(nèi)炎癥的形成機(jī)制還遠(yuǎn)未闡明。近期的研究表明NLRP3炎癥小體激活參與了卵巢炎癥的調(diào)控過(guò)程，并初步揭示了NLRP3炎癥小體在卵巢功能調(diào)控中的作用機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)為未來(lái)卵巢相關(guān)疾病的治療提供了新的理論基礎(chǔ)。然而，相關(guān)研究報(bào)道仍然十分匱乏，多數(shù)研究均為首次發(fā)現(xiàn)，且研究數(shù)據(jù)并不完善，尚未形成較為穩(wěn)定的理論共識(shí)。因此，對(duì)于NLRP3 炎癥小體在卵巢中的病理性作用還有待進(jìn)一步闡明。

（利益沖突：無(wú)）