錢(qián) 娜，齊中華

0 引言

輕型缺血性腦卒中(Minor ischemic stroke，MIS)一般指癥狀較輕、僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能缺損的急性缺血性卒中，但至今仍沒(méi)有明確定義。短暫性腦缺血發(fā)作(Transient ischemic attack，TIA)主要是指椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)或頸動(dòng)脈系統(tǒng)一過(guò)性腦供血不足，致供血區(qū)域局灶性神經(jīng)功能缺損，具有可恢復(fù)性、反復(fù)性等特點(diǎn)。MIS或TIA是最常見(jiàn)的腦血管事件。目前，抗血小板治療是非心源性栓塞性卒中的推薦治療策略[1-2]。盡管已有研究證實(shí)，短期(21～90 d)雙聯(lián)抗血小板治療可降低卒中的復(fù)發(fā)率，但對(duì)MIS/TIA的最終結(jié)局無(wú)明顯改善[3-4]?？鼓委熆山档图毙苑切脑葱宰渲械膹?fù)發(fā)率，但這些益處被癥狀性出血性轉(zhuǎn)化(Hemorrhagic transformation,HT)發(fā)生率的增加所抵消[5]。一項(xiàng)針對(duì)急性卒中患者的隨機(jī)試驗(yàn)表明，與阿司匹林相比，未分級(jí)肝素治療使HT的發(fā)生率升高了4.8%[6]。并且，目前的指南不建議對(duì)急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行緊急抗凝治療[2]。此外，MIS發(fā)病時(shí)臨床癥狀較輕，復(fù)發(fā)率高，患者服藥依從性差，是MIS防治面臨的巨大挑戰(zhàn)。

達(dá)比加群酯是一種直接凝血酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療心房顫動(dòng)伴缺血性腦卒中[7]。與華法林相比，達(dá)比加群酯可顯著降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率[8]。就出血等不良事件發(fā)生率而言，達(dá)比加群酯風(fēng)險(xiǎn)更低，也更為安全，顯著降低了顱內(nèi)出血的發(fā)生率[9]。此外，達(dá)比加群酯還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，給MIS/TIA的治療帶來(lái)了額外的益處。丁苯酞(Butylphthalide,NBP)為我國(guó)自主研發(fā)的一種新型神經(jīng)保護(hù)藥物，通過(guò)改善顱腦的側(cè)支循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)改善腦卒中患者的預(yù)后[10-11]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月至2020 年4月本院收治的輕型缺血性腦卒中(MIS)和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②均接受急診頭顱CT或MRI檢查，根據(jù) 2016 年中國(guó)發(fā)表的《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》診斷為急性MIS(NIHSS≤5分)或TIA;③發(fā)病至就診時(shí)間≤24 h；④臨床資料和影像學(xué)資料齊全；⑤依從性良好，堅(jiān)持完成本項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液疾病、自身免疫性疾病以及嚴(yán)重肝腎功能不全、心功能不全、心律失常、呼吸系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤等；②存在抗凝藥物治療禁忌證者；③近期(1個(gè)月內(nèi))有活動(dòng)性出血或者腦出血、難控制性高血壓以及凝血功能異常者；④過(guò)敏體質(zhì)、對(duì)所用藥物過(guò)敏及因各種原因未能完成研究者。最終入選123例輕型MIS/TIA患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=62) 及聯(lián)合治療組(n=61)。對(duì)照組：男27例,女25例，年齡(63.0±14.1)歲。聯(lián)合治療組：男28例,女23例，年齡(67.1±13.6)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，并取得了患者及家屬的知情同意。

1.2 治療方法 所有患者入院后均給予控制血糖和血壓水平、降脂、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，于發(fā)病24 h內(nèi)予達(dá)比加群酯(泰畢全，德國(guó)勃林格殷格翰公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130163)治療，150 mg/次，2次/d，口服；觀察組：發(fā)病24 h內(nèi)，在達(dá)比加群酯治療基礎(chǔ)上加用丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20161206)，200 mg/次，口服，3次/d。兩組均連續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在基線期和第90天進(jìn)行NIHSS評(píng)分，以評(píng)估患者神經(jīng)功能障礙程度。使用改良Rankin 量表(mRS評(píng)分)評(píng)估患者回歸社會(huì)的能力，0～2分為預(yù)后良好，3～6分為預(yù)后不良(6分代表死亡)。應(yīng)用Barthel指數(shù)量表(BI指數(shù))對(duì)患者日常生活能力進(jìn)行評(píng)估，分?jǐn)?shù)越高，患者的生活能力越強(qiáng)，95～100為正常。記錄兩組治療90 d內(nèi)無(wú)癥狀性出血、癥狀性顱內(nèi)出血(Symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)、缺血性腦卒中復(fù)發(fā)及死亡情況。臨床效果判斷標(biāo)準(zhǔn)：①有效：治療3周內(nèi)臨床癥狀得到控制，相關(guān)體征基本正常，未出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且治療3周內(nèi)再次發(fā)作次數(shù)減少30%以上；②無(wú)效：臨床癥狀及相關(guān)體征未改善或加重，3周內(nèi)反復(fù)發(fā)作；③惡化：癥狀較前加重且出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，甚至轉(zhuǎn)化為嚴(yán)重卒中(包括出血性轉(zhuǎn)化)。有效率=(有效例數(shù)/總例數(shù))×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者治療前后NIHSS、BI及mRS 兩組患者治療前NIHSS、BI及 mRS 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的NIHSS、BI及 mRS 評(píng)分較治療前均顯著改善，且聯(lián)合治療組患者的 NIHSS 評(píng)分及 mRS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組患者的BI 評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。此外，治療90 d聯(lián)合治療組與對(duì)照組的mRS評(píng)分≤1分者分別有24例和11例，結(jié)局良好率分別為39.34%(24/61)、17.74%(11/62)，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療90 d聯(lián)合治療組與對(duì)照組BI評(píng)分在95～100分者分別有23例和10例，結(jié)局良好率分別為37.70%(23/61)、16.13%(10/62)，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)功能評(píng)分(分)

表3 兩組患者治療后NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)及mRS評(píng)分評(píng)估好轉(zhuǎn)情況比較[n(%)]

2.3 兩組患者治療后臨床效果比較 聯(lián)合治療組臨床總有效率為88.52%(54/61)，顯著高于對(duì)照組65.52%(40/62)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.836，P<0.01 )，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療后臨床效果比較(例)

2.4 治療后兩組患者出血率、死亡率及復(fù)發(fā)率比較 兩組患者均未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血，聯(lián)合治療組有1例消化道出血(1.64%)，對(duì)照組有3例消化道出血(4.84%)，兩組出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均未出現(xiàn)死亡病例。聯(lián)合治療組患者的90 d復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者安全性指標(biāo)比較[例(%)]

3 討論

研究顯示，MIS/TIA患者在首次癥狀出現(xiàn)后的90 d內(nèi)發(fā)生腦卒中的概率約為3%～15%，并且大約50%的患者在TIA發(fā)作后48 h即可出現(xiàn)，因此，MIS/TIA被視作致殘性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12-13]。相關(guān)研究表明，普通肝素/低分子肝素可能通過(guò)改善早期再灌注或防止復(fù)發(fā)性栓塞形成而改善急性缺血性腦卒中患者的臨床結(jié)局。雖然這一假說(shuō)目前未被證實(shí)，但缺血性腦卒中早期復(fù)發(fā)是常見(jiàn)的，且具有臨床意義。由于較老的抗凝藥物會(huì)導(dǎo)致過(guò)高的出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率，大多數(shù)降低早期復(fù)發(fā)性卒中發(fā)生率的研究均集中在新型和聯(lián)合抗血小板治療上。兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，短期(21～90 d)服用阿司匹林和氯吡格雷與單獨(dú)服用阿司匹林相比，在癥狀出現(xiàn)后12～24 h內(nèi)，可使缺血性卒中復(fù)發(fā)率降低1.5%～3.5%[4,14]。同時(shí)，研究者們也意識(shí)到，對(duì)于某些機(jī)制(如心源性栓塞)導(dǎo)致的缺血性腦卒中患者，最好使用抗凝治療而不是抗血小板治療。并且，已有研究證實(shí)，進(jìn)行雙重抗血小板治療的類(lèi)似患者群體使用新型口服抗凝藥是可行和安全的[15-16]。雙重抗血小板治療的臨床益處在30 d內(nèi)最大，但是出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)在這段時(shí)間后持續(xù)逐步上升[17]。因此，盡早進(jìn)行NOAC可能更有效。

達(dá)比加群酯是一種新型的口服小分子前體抗凝藥，主要用于心房顫動(dòng)伴缺血性腦卒中的治療[18]。與華法林相比，達(dá)比加群酯具有起效迅速、療效佳、治療中無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功能，并且出血相關(guān)事件總發(fā)生率更低的臨床優(yōu)勢(shì)[19]。丁苯酞被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2002年批準(zhǔn)用于缺血性卒中的治療，可抑制血小板聚集，減緩缺血誘導(dǎo)的氧化損傷，改善微循環(huán)，減輕線粒體功能障礙及促進(jìn)受損神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)重建。本研究結(jié)果表明，治療后，聯(lián)合治療組患者的NIHSS及mRS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，BI評(píng)分明顯高于對(duì)照組，提示與單獨(dú)使用達(dá)比加群酯相比，達(dá)比加群酯與丁苯酞聯(lián)合使用可以顯著改善MIS和TIA患者神經(jīng)功能缺損情況。另一方面，達(dá)比加群酯與丁苯酞聯(lián)用在不影響非癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率的情況下，顯著降低了發(fā)病后90 d內(nèi)復(fù)發(fā)率。

綜上，達(dá)比加群酯與丁苯酞聯(lián)合治療能夠改善MIS/TIA 患者的預(yù)后，且安全性良好，值得臨床應(yīng)用。