王 男，葛鵬程，黨大勝，趙慶春

0 引言

利伐沙班是凝血因子X(jué)a抑制劑，屬于新型口服抗凝藥的一種，其主要用于預(yù)防及治療成人深靜脈血栓形成，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。近年來(lái)，利伐沙班致肝損傷的報(bào)道日益增多，由于使用新型口服抗凝藥的大多數(shù)患者合并其他基礎(chǔ)疾病，發(fā)生肝損傷后可能會(huì)加重病情，甚至提高病死率，臨床使用時(shí)須高度警惕，本文報(bào)道1例利伐沙班致肝損傷的病例，旨在引起臨床應(yīng)用中的重視，供臨床醫(yī)師、藥師參考。

1 病例資料

患者女，59歲，乏力、黑蒙伴暈厥1 d，于2019年11月11日入院。患者于2019年11月10日晨起無(wú)明確誘因出現(xiàn)乏力、黑蒙，伴有暈厥，持續(xù)約1 min后緩解，未測(cè)血壓，無(wú)胸痛及咯血，就診于急診行肺CTPA檢查，提示：雙肺動(dòng)脈栓塞。既往史：2011年患肺栓塞，經(jīng)華法林抗凝治療半年后，復(fù)查肺通氣灌注掃描，提示肺栓塞治愈，停藥。2019年8月22日，因陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，于醫(yī)院心內(nèi)科行心內(nèi)電生理檢查及射頻消融術(shù)，術(shù)后口服阿司匹林治療1個(gè)月，術(shù)后有乏力感；患高血壓病8年，血壓最高190/90 mmHg，口服苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd；否認(rèn)糖尿病及冠心病病史。入院半年前常規(guī)體檢肝功能無(wú)異常。

入院體格檢查：體溫：36.5 ℃，脈搏：74次/min，呼吸：18次/min，血壓：149/97 mmHg，神志清，平車推入病房，查體合作，口唇無(wú)發(fā)紺，雙肺聽(tīng)診呼吸音清，未聞及干濕啰音，心臟各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未觸及腫大，雙下肢無(wú)浮腫。余未見(jiàn)異常。輔助檢查：肺動(dòng)脈CTPA：雙肺動(dòng)脈主干及分支見(jiàn)充盈缺損。心包見(jiàn)少量液體密度影。心臟超聲：右室略大肺動(dòng)脈頻譜異常，不除外肺動(dòng)脈栓塞。血?dú)夥治觯簆H 7.49，二氧化碳分壓31 mmHg，氧分壓82 mmHg，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根濃度23.6 mmol/L，血鉀3.2 mmol/L。血液分析：白細(xì)胞7.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比74.3%，血小板197×109/L，血紅蛋白148 g/L，D-二聚體7.31 mg/L。心肌酶譜：血清乳酸脫氫酶257 U/L，余項(xiàng)正常。下肢血管超聲：雙側(cè)下肢動(dòng)脈硬化改變，雙側(cè)肌間靜脈、左側(cè)小隱靜脈內(nèi)血栓形成。初步診斷：雙肺動(dòng)脈栓塞；下肢血栓形成；射頻消融術(shù)后；高血壓病3級(jí)，很高危；心功能不全，心功能Ⅱ級(jí)。入院初始治療方案：依諾肝素鈉注射液65 mg (患者體重65 kg)，q12h，皮下注射；硝酸異山梨酯注射液10 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，qd，靜脈輸液；苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd，口服；氯化鉀緩釋片1片，bid，口服。

入院后第4天，評(píng)估患者狀態(tài)，將依諾肝素鈉調(diào)整為口服藥物利伐沙班15 mg，2次/d，口服；其他藥物同初始藥物治療。入院后第8天，患者肝功能檢查：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)：279.70 U/L；血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)：116.31 U/L；血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)：83.18 U/L；血清堿性磷酸酶(ALP)：106.90 U/L；其他指標(biāo)無(wú)異常?；颊吒喂δ艹霈F(xiàn)異常，患者無(wú)肝臟基礎(chǔ)疾病，排除其他藥物后，懷疑為利伐沙班所致的肝功能異常。遂停用利伐沙班，改用達(dá)比加群酯膠囊150 mg，bid，繼續(xù)口服抗凝治療，并且加用保肝藥物多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，tid，口服。入院第22天，患者經(jīng)抗凝、改善心功能、控制血壓及保肝等對(duì)癥治療，病情好轉(zhuǎn)，一般狀況較好，于2019年12月2日出院。出院后繼續(xù)口服達(dá)比加群酯膠囊 150 mg，bid，抗凝治療，囑患者不要擅自停藥，用藥期間觀察是否有出血現(xiàn)象，定期監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、腎功能；如有病情變化立即就診；控制血壓繼續(xù)口服苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd，囑患者監(jiān)測(cè)血壓。定期復(fù)查凝血功能及肝腎功能。出院后3個(gè)月隨訪，患者口服以上2種藥物，出院后1、3個(gè)月復(fù)查肝功能及凝血指標(biāo)，結(jié)果均正常。

2 討論

患者半年前體檢時(shí)肝功能無(wú)異常，本次入院肝功能指標(biāo)為ALT 26.84 U/L，AST 23.05 U/L，GGT 60.71 U/L，ALP 106.90 U/L，肝功能基本正常。在初始胃腸外抗凝治療4 d后更改為利伐沙班，4 d后復(fù)查肝功能：ALT 279.70 U/L，AST 116.31 U/L，GGT 83.18 U/L，ALP 106.90 U/L。結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病用藥及初始治療藥物，根據(jù)RUCAM[1]量表評(píng)估利伐沙班得分為9分，判斷極可能為利伐沙班所致肝損傷。利伐沙班說(shuō)明書中提到其可致黃疸、膽汁淤積及肝炎的報(bào)道。亦有國(guó)內(nèi)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道利伐沙班可致肝損傷[2-6]，利伐沙班致肝酶指標(biāo)升高概率達(dá)1/100～1/1000。遂及時(shí)停用利伐沙班，改為達(dá)比加群酯膠囊繼續(xù)抗凝治療。對(duì)于懷疑為藥物引起的肝臟損傷，首先應(yīng)停用可疑的藥物，其次根據(jù)肝細(xì)胞損傷的類型選擇適合的保肝藥物。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南2015》藥物性肝損傷基于受損靶細(xì)胞類型分為肝細(xì)胞損傷型(ALT≥3ULN，且R≥5)、膽汁淤積型(ALP≥2ULN，且R≤2)、混合型(ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2

圖1 肝酶指標(biāo)變化與利伐沙班的關(guān)系

利伐沙班是全球第一個(gè)高選擇性直接抑制因子X(jué)a的口服抗凝藥，其可特異性、直接抑制游離和結(jié)合的Xa因子，中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，阻斷凝血酶生成而抑制血栓形成。主要用于預(yù)防靜脈血栓形成及治療成人深靜脈血栓形成。因其安全性高于傳統(tǒng)抗凝藥，療效明確，已廣泛應(yīng)用于血栓栓塞性疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防[9]。利伐沙班說(shuō)明書也提示，其上市后有黃疸、膽汁淤積及肝炎等肝臟相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。利伐沙班引起的藥物性肝損傷，若不重視可能會(huì)引起嚴(yán)重不良后果，國(guó)外也有相關(guān)報(bào)道[5,10]。目前，利伐沙班致肝損傷的具體機(jī)制尚不明確[6]。Liakoni 等[11]曾在 1 例利伐沙班致肝損傷的肝標(biāo)本中觀察到，肝細(xì)胞壞死周圍區(qū)域有更高密度的 CYP3A4 表達(dá)。也有類似的文獻(xiàn)報(bào)道利伐沙班致肝損傷的機(jī)制可能與人體內(nèi)約2/3利伐沙班通過(guò)肝臟CYP3A4、CYP2J2和非依賴性CYP機(jī)制代謝有關(guān)，也可能與利伐沙班的特異性肝毒性有關(guān)[12-13]。有報(bào)道，利伐沙班致肝臟損傷的危險(xiǎn)因素可能與其親脂性特性相關(guān)[14]。利伐沙班所致肝損傷以肝細(xì)胞型損傷較為常見(jiàn)，老年患者可能更易發(fā)生利

伐沙班所致肝損傷，建議在用藥早期加強(qiáng)臨床觀察，加強(qiáng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)?；颊咭坏┌l(fā)生肝損傷，及時(shí)停藥并給予對(duì)癥治療[15]。

綜上，雖然利伐沙班所致肝損傷的機(jī)制仍然不明確，但肝損傷的案例確實(shí)存在，在臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，觀察肝功能變化是否與利伐沙班劑量或療程相關(guān)，尤其對(duì)于老年患者。