林曉燕， 張杰明

1濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院血液內(nèi)科(河南濮陽(yáng) 457001)； 2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科(河南鄭州 450052)

靜脈血栓栓塞癥(venous thrombo embolism，VTE)是淋巴瘤患者常見(jiàn)并發(fā)癥，是一個(gè)重要的發(fā)病率來(lái)源，包括血栓后并發(fā)癥和長(zhǎng)期抗凝引起的出血事件[1]。此外，亦是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[2]。目前針對(duì)淋巴瘤對(duì)VTE發(fā)病影響的研究少見(jiàn)考慮到組織學(xué)亞型因素。惡性淋巴瘤具有顯著的臨床、生物學(xué)異質(zhì)性。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)和濾泡型淋巴瘤(follicular lymphoma，F(xiàn)L)是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤亞型。DLBCL患者和FL患者發(fā)生VTE的影響因素及臨床特征，國(guó)內(nèi)少見(jiàn)報(bào)道。目前常見(jiàn)的淋巴瘤VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分亦未將組織學(xué)亞型因素考慮在內(nèi)[3]。本次研究擬通過(guò)回顧性分析，比較DLBCL和FL患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)，并分析比較VTE發(fā)病與否對(duì)淋巴瘤患者的5年預(yù)后的關(guān)系，以便于進(jìn)一步明確VTE對(duì)不同組織亞型淋巴瘤患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年4月至2015年5月在濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院和鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的DLBCL患者579例和FL患者256例，合計(jì)835例?；颊咴诖_診淋巴瘤后均接受相應(yīng)治療。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診年齡≥18歲；(2)經(jīng)病理學(xué)確診淋巴瘤；(3)初次就診淋巴瘤。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)需分析病歷數(shù)據(jù)缺失；(2)入院前長(zhǎng)期抗凝治療史；(3)合并其他器官惡性腫瘤；(4)淋巴瘤復(fù)發(fā)患者；(5)可能影響患者體內(nèi)凝血狀態(tài)的先天性疾病。

本研究已經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核(20100122)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料采集 應(yīng)用回顧性研究方法。從病歷資料中收集患者確診時(shí)一般資料，包括：(1)人口統(tǒng)計(jì)：如診斷時(shí)年齡、性別、 體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)。(2)臨床病理特征，如患者確診淋巴瘤時(shí)的功能狀態(tài)評(píng)分、臨床分期、B癥狀、結(jié)外病變、既往病史、 B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)陽(yáng)性、CD10陽(yáng)性、 Bcl-6 陽(yáng)性、巨塊型瘤。(3)入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，如白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、平均血小板體積、血清乳酸脫氫酶、血清鈣濃度、 血清白蛋白、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio， NLR)。(4)患者隨訪(fǎng)狀況，如VTE發(fā)病。對(duì)比分析兩組患者的一般資料、VTE發(fā)病和預(yù)后指標(biāo)。應(yīng)用logisitic回歸分析淋巴瘤患者VTE發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

1.2.2 臨床指標(biāo) (1)VTE：包括肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)和深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)[4]?；颊呔ㄟ^(guò)影像設(shè)備如CT、超聲診斷。(2)5年生存率：患者經(jīng)5年隨訪(fǎng)后，尚存活的患者比例。(3)功能狀態(tài)評(píng)分：應(yīng)用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)制定的ECOG 功能狀態(tài)(Performance status，PS)評(píng)分。0分：與起病前活動(dòng)能力無(wú)任何差異，活動(dòng)能力完全正常；1分，不能從事較重體力活動(dòng)，但可從事較輕體力活動(dòng)且能自由走動(dòng)，包括辦公室工作及一般家務(wù)；2分，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng)，但已經(jīng)喪失工作能力，能夠生活自理和自由走動(dòng)；3分，日間一半以上時(shí)間坐輪椅或臥床，僅能部分生活自理；4分，生活不能自理，臥床不起；5分，死亡[5]。(4)巨塊型瘤體(bulky disease)：巨塊型瘤體最大徑>10 cm。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較 按患者的淋巴瘤亞型分組，DLBCL患者579例，F(xiàn)L患者256例。是否VTE及年齡、性別、BMI、ECOG ps、臨床分期、高脂血癥、貧血、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、血清乳酸脫氫酶、血清白蛋白、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、Bcl-2 陽(yáng)性、CD10陽(yáng)性、Bcl-6 陽(yáng)性、NLR等十?dāng)?shù)個(gè)指標(biāo)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 DLBCL患者和FL患者的一般資料比較

2.2 淋巴瘤患者VTE發(fā)病狀況 隨訪(fǎng)3～87個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間61個(gè)月。共觀(guān)測(cè)到112例VTE。其中89例DVT，23例PTE。

579例DLBCL患者確診后5年VTE發(fā)病94例，VTE 5年發(fā)病率16.23%；256例FL患者確診后5年VTE發(fā)病9例，VTE 5年發(fā)病率3.52%。兩組患者的5年VTE發(fā)病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=26.557，P=0.000)。

從確診淋巴瘤到VTE發(fā)病的時(shí)間為13～1 226 d，中位時(shí)間是177 d。DLBCL患者中位時(shí)間是164 d，F(xiàn)L患者中位時(shí)間是927 d。

2.3 淋巴瘤患者VTE發(fā)病的影響因素分析 以淋巴瘤患者5年后VTE發(fā)病與否為應(yīng)變量，賦值1=發(fā)病，0=否。結(jié)合臨床醫(yī)師的建議，并參考選擇前述表1中呈現(xiàn)顯著的指標(biāo)/因素及及淋巴瘤亞型為自變量。各變量賦值見(jiàn)表2。 回歸過(guò)程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05?；貧w結(jié)果：DLBCL、ECOG ps≥2分、既往VTE病史、血清白蛋白低、血清鈣濃度高、白細(xì)胞高、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)高、NLR高、CD10陽(yáng)性、巨塊型瘤體是淋巴瘤患者VTE發(fā)病的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 淋巴瘤患者VTE發(fā)病因素的logistic回歸分析

2.4 VTE對(duì)患者生存率的影響 本次納入研究的835例淋巴瘤患者中，5年生存患者586例，5年生存率為70.17%。見(jiàn)表3。

表3 VTE對(duì)患者生存率的影響(生存分析結(jié)果)

2.4.1 按淋巴瘤亞型分組比較 579例DLBCL患者5年生存患者377例，5年生存率為65.11%；256例FL患者5年生存患者209例，5年生存率為81.64%；兩組患者的生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4.2 按VTE發(fā)病分組比較 103例確診淋巴瘤后VTE發(fā)病患者5年生存52例，5年生存率為50.49%；732例確診淋巴瘤后VTE未發(fā)病患者5年生存534例，5年生存率為72.95%；兩組患者的5年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4.3 DLBCL亞組VTE發(fā)病情況比較 在DLBCL亞組中，94例VTE患者5年生存46例，5年生存率為48.94%；485例非VTE患者5年生存331例，5年生存率為68.25%；兩組患者的5年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4.4 FL亞組VTE發(fā)病情況比較 在FL亞組中，9例VTE患者5年生存6例，5年生存率為66.67%；247例非VTE患者5年生存203例，5年生存率為82.19%；兩組患者的5年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。生存數(shù)據(jù)- Kaplan-meier生存曲線(xiàn)參見(jiàn)圖1。

圖1 VTE對(duì)患者生存率的影響(Kaplan-meier生存曲線(xiàn))

3 討論

除惰性淋巴瘤外，包括慢性淋巴細(xì)胞白血病在內(nèi)所有類(lèi)型血液腫瘤的VTE發(fā)病率均高于健康人群[6]。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于FL患者，DLBCL患者具有更高的VTE發(fā)病率，與既往研究結(jié)論相同[7]。早期的報(bào)告集中在利妥昔單抗引入前接受治療的淋巴瘤患者的結(jié)果[8]。由于FL 患者在診斷時(shí)可能沒(méi)有接受治療，并且可能會(huì)隨訪(fǎng)一段較長(zhǎng)的時(shí)間，因此可以認(rèn)為，DLBCL中較高的VTE發(fā)生率是暴露于抗腫瘤治療的結(jié)果或由于疾病負(fù)擔(dān)。然而，當(dāng)我們將本次研究的分析局限于接受治療的DLBCL和FL患者時(shí)，VTE發(fā)病率的差異仍然顯著，表明DVT發(fā)病率的增加不能僅由化療的使用來(lái)解釋?zhuān)⑶壹膊√禺愋匝ㄇ耙蛩赜绊慏LBCL的VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)一組處于中高度VTE風(fēng)險(xiǎn)的非臥床癌癥患者的探索性發(fā)現(xiàn)表明，凝血和纖溶通路的激活因腫瘤類(lèi)型和疾病分期而顯著不同[9]。本次研究結(jié)果提示，當(dāng)所有非霍奇金淋巴瘤被視為一個(gè)單一實(shí)體時(shí)，不同組織學(xué)亞型之間的VTE風(fēng)險(xiǎn)差異被掩蓋了；結(jié)果是高估了低度惡性淋巴瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)，而低估了侵襲性惡性淋巴瘤患者的風(fēng)險(xiǎn)。

癌癥患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分也與早期死亡率相關(guān)，VTE高危評(píng)分患者的病死率與癌癥進(jìn)展率顯著高于低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分患者[10]。本次研究亦發(fā)現(xiàn)，VTE發(fā)病患者在FL和DLBCL亞組中的5年OS顯著低于非VTE發(fā)病患者(P<0.05)。我們的研究表明，VTE病的發(fā)展對(duì)侵襲性和惰性淋巴瘤的生存都有負(fù)面影響，具有相似的絕對(duì)存活率差異。VTE的發(fā)病可以導(dǎo)致“凝血瀑布”，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，提示患者病情惡化和疾病進(jìn)展[11]。

本次研究發(fā)現(xiàn)，DLBCL、ECOG ps≥2分、既往VTE病史、血清白蛋白低、血清鈣濃度高、白細(xì)胞高、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)高、NLR高、巨塊型瘤體是淋巴瘤患者VTE發(fā)病的危險(xiǎn)因素。與既往研究結(jié)論相同[12-20]。CD10陽(yáng)性患者具有更高的VTE發(fā)病率，這應(yīng)該是初次報(bào)道。

根據(jù)2019年的指南要求，所有無(wú)預(yù)防血栓禁忌證的活動(dòng)性腫瘤患者均應(yīng)行血栓預(yù)防[21]。但是在臨床實(shí)踐中，住院惡性腫瘤患者的血栓預(yù)防措施使用率不足[22]。臨床醫(yī)生尤其要注意DLBCL患者，以達(dá)到增加患者生存率的目的。目前臨床最常用Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型并未將淋巴瘤的組織亞型作為患者VTE風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素納入其中[23]。本次研究結(jié)果提示，考慮到不同亞型淋巴瘤患者VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的差異，應(yīng)開(kāi)發(fā)針對(duì)淋巴瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)模型，以達(dá)到針對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)程度的患者采取不同的應(yīng)對(duì)措施，從而改善患者預(yù)后的目的。

需指出的是，本研究亦存在不足之處。首先，本研究作為回顧性研究，醫(yī)生對(duì)于藥物治療的選擇及初始治療的時(shí)機(jī)，可能會(huì)導(dǎo)致治療對(duì)患者VTE風(fēng)險(xiǎn)的影響的偏移；其次，本次研究?jī)H僅比較了兩種常見(jiàn)的淋巴瘤亞型，盡管是最常見(jiàn)的侵襲性淋巴瘤和惰性淋巴瘤?？紤]到這些研究局限性，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待本次研究結(jié)果。

利益相關(guān)聲明：作者聲明無(wú)潛在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明：林曉燕參與醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，實(shí)施研究，采集、解釋數(shù)據(jù)，起草、撰寫(xiě)論文；張杰明支持統(tǒng)計(jì)分析、獲取研究經(jīng)費(fèi)、審閱論文。