黃其俊, 張巖, 朱國獻(xiàn)
深圳市第二人民醫(yī)院、深圳大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科(廣東深圳 518037)
靜脈血栓栓塞癥(venous thrombo embolism,VTE)是包括下肢深靜脈血栓(deep veinthrombosis,DVT)、肺血栓栓塞癥(pulmonary thrombo embolism,PTE)的一組血管疾病[1]。DVT的發(fā)病率為1.04‰~1.83‰,血栓脫落造成PTE的發(fā)生率為0.78‰,20%~50%的 DVT 在確診后2年內(nèi)可發(fā)展為血栓后綜合征(post-thrombotic syndrome,PTS)。對VTE的臨床表現(xiàn)和診斷方式,相關(guān)指南的闡述較為一致,而在治療方面,由于新型藥物和治療方式的進(jìn)步,指南的推薦也在不斷調(diào)整更新。因?yàn)閲?yán)重的PTE可致死,慢性PTE及PTS將嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,所以及早對疾病進(jìn)行治療極為重要。近年來,美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(The American College of Chest Physicians,ACCP)、美國血液學(xué)會(huì)(American Society of Hematology,ASH)、美國醫(yī)師協(xié)會(huì)(American College of Physicians,ACP)、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE)、法國血管醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(French Society for Vascular Medicine,SFMV)等紛紛制定了關(guān)于VTE的預(yù)防或診治指南,國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域同仁也先后制定了包括《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南》《中國骨腫瘤大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥防治專家共識》《上海長海醫(yī)院院內(nèi)VTE預(yù)防指南》等VTE防治的大量指南、共識、指導(dǎo)意見。在VTE的治療過程中,由于新興藥物、治療手段的使用,部分指南也針對治療方案及時(shí)作出了調(diào)整更新,本文重點(diǎn)參照ACCP指南,同時(shí)結(jié)合國內(nèi)外其他指南,就VTE治療方面的策略作出分析解讀。
對所有急性期DVT患者,只要體位允許,均建議抬高患肢休息,以利血液回流。臥床休息期間,注意進(jìn)食易消化食物、保持大便通暢,避免用力咳嗽,以減少胸腹壓變化引起的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)。上述急性期處理,均以減少PTE風(fēng)險(xiǎn)為目的。已經(jīng)發(fā)生PTE的患者,還需密切監(jiān)測患者血壓、血氧等生命體征,一旦PTE患者出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn),需立即評估病情[2],必要時(shí)可予血管活性藥物支持治療,以及積極的溶栓、手術(shù)處理。在DVT急性期,不推薦彈力襪預(yù)防PTS,但彈力襪可用于PTS慢性并發(fā)癥的預(yù)防。
抗凝是VTE最基本和最重要的治療。VTE患者是否需抗凝,是首先需要考慮的問題,當(dāng)患者無明顯抗凝禁忌,且抗凝獲益明顯大于風(fēng)險(xiǎn),即可啟動(dòng)抗凝。關(guān)于抗凝時(shí)長,多數(shù)指南認(rèn)為抗凝療程至少為3個(gè)月[3-4],3個(gè)月以后的抗凝治療稱為延展期抗凝治療[4-5],至于延展期抗凝治療的必要性及具體時(shí)長,各指南尚無明確標(biāo)準(zhǔn)。但基本原則為:首先根據(jù)血栓危險(xiǎn)因素評估,如一過性危險(xiǎn)因素已解除,可短期抗凝,如血栓危險(xiǎn)因素持續(xù)存在,則需根據(jù)情況延長抗凝,部分患者如腫瘤、癱瘓等情況,因血栓風(fēng)險(xiǎn)終身存在,可考慮終身抗凝[6-7],部分特發(fā)性血栓、無明顯誘因復(fù)發(fā)血栓、易栓癥等患者,也可考慮終身抗凝。抗凝藥物的選擇也要具體情況具體分析,目前抗凝藥根據(jù)作用途徑包括非口服、口服劑型,前者包括常用的普通肝素、低分子肝素,以及應(yīng)用較少的磺達(dá)肝葵鈉、阿加曲班、比伐盧定等,后者包括常用的維生素K拮抗劑(VKA,代表華法林),以及直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants,DOACs)如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、達(dá)比加群等[8]?,F(xiàn)參照ACCP指南的更新,對VTE患者抗凝藥物使用問題進(jìn)行解讀。
2.1 患者是否啟動(dòng)抗凝的選擇問題 對于遠(yuǎn)端孤立的DVT患者(血栓位于腘靜脈遠(yuǎn)端以遠(yuǎn)),要進(jìn)行個(gè)體化區(qū)分,當(dāng)患者存在明顯的血栓進(jìn)展危險(xiǎn)因素,或血栓癥狀嚴(yán)重時(shí),建議積極抗凝治療[3,5]。當(dāng)患者沒有嚴(yán)重的血栓進(jìn)展危險(xiǎn)因素時(shí),可以密切觀察2周。2周內(nèi)進(jìn)行動(dòng)態(tài)的影像學(xué)檢查,尤其對于出血高?;颊?,動(dòng)態(tài)隨訪可使部分患者明顯獲益。如果隨訪期血栓無進(jìn)展,推薦暫不抗凝,繼續(xù)保守觀察;如果隨訪期血栓雖然進(jìn)展,但仍位于遠(yuǎn)端靜脈,則建議抗凝治療;如果隨訪期血栓已向近心端靜脈擴(kuò)展,更應(yīng)予以抗凝,但抗凝的推薦強(qiáng)度明顯增強(qiáng)。
對于不累及近端肺動(dòng)脈的孤立亞段PTE、且無近端DVT的患者,如患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較小,可予臨床觀察;如患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高,可予抗凝治療而非臨床觀察。
2.2 抗凝藥物的選擇問題 對于DVT或PTE患者,當(dāng)不伴有癌癥時(shí),長期抗凝推薦使用利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群,優(yōu)于華法林等VKA,如果患者未接受DOACs藥物治療,則建議服用VKA,優(yōu)于使用低分子肝素;當(dāng)伴有惡性腫瘤時(shí),長期抗凝治療推薦使用低分子肝素[9-10],優(yōu)于VKA及利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群等藥物。其中對于胃腸道惡性腫瘤,利伐沙班和依度沙班顯示出更高的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)[11-12],而阿哌沙班則沒有,所以阿哌沙班和低分子肝素都可以是胃腸道惡性腫瘤的抗凝首選。
對于抗磷脂綜合征的患者,VKA推薦為一線治療方案,優(yōu)于DOACs藥物,建議INR目標(biāo)值為2.5。
對于阿司匹林在抗凝過程中的作用,既往已經(jīng)證實(shí)阿司匹林在預(yù)防VTE復(fù)發(fā)方面遠(yuǎn)不如抗凝藥物有效,但是對部分無明顯誘因的近端DVT或PTE患者,在其停止抗凝且無阿司匹林禁忌時(shí),仍推薦口服阿司匹林以防止VTE的復(fù)發(fā)。
另外,對于使用VKA或DOACs藥物期間VTE復(fù)發(fā)的患者,建議暫時(shí)換用低分子肝素治療;而對于長期行低分子肝素治療期間發(fā)生VTE復(fù)發(fā)的患者,建議將低分子肝素劑量增加1/4~1/3。
目前臨床使用最多的抗凝藥物即為DOACs,DOACs除了針對血栓的治療,在高?;颊叩难A(yù)防中,也受到許多指南推薦,如在骨科圍手術(shù)期的VTE預(yù)防中,NICE、美國骨科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American Academy of Orthopaedic Surgeons,AAOS)等發(fā)表的指南,已推薦使用DOACs[13]。
另外部分專業(yè)的VTE防治指南中尚未推薦使用DOACs,比如對于兒童VTE的防治,尚缺乏大量樣本數(shù)據(jù)支持[14],但已有的部分研究已經(jīng)證實(shí)了DOACs對兒童VTE的療效和安全性[15-16]。
在諸多DOACs中,利伐沙班目前在臨床中應(yīng)用最為廣泛。已有大量證據(jù)支持其安全性和有效性。在前3周的負(fù)荷劑量為2次/d,15 mg/次,3周后的維持劑量即改為1次/d,20 mg/次。但由于沒有拮抗劑,一旦發(fā)生出血,可以通過輸注凝血因子、新鮮冰凍血漿等進(jìn)行處理[17]。
2.3 抗凝時(shí)限的問題 對于無禁忌的急性VTE患者,我們推薦進(jìn)行3個(gè)月的抗凝治療。在3個(gè)月的治療結(jié)束后,要根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素評估是否進(jìn)行延展期抗凝,對于大部分由短暫危險(xiǎn)因素情況下出現(xiàn)的VTE,我們不建議進(jìn)行延展期抗凝[18]。
對于無明顯誘因情況下出現(xiàn)的VTE,如出血風(fēng)險(xiǎn)為低危、中危,則建議行延展期抗凝,如出血風(fēng)險(xiǎn)為高危,則建議抗凝時(shí)限為3個(gè)月即可。延展期治療建議服用的藥物是DOACs,對于不能接受DOACs的患者,建議服用VKA進(jìn)行延展期治療。
對于無明顯誘因的VTE復(fù)發(fā)患者,如出血風(fēng)險(xiǎn)為低危、中危,則建議行延展期抗凝,如出血風(fēng)險(xiǎn)為高危,則同樣建議抗凝時(shí)限為3個(gè)月。由于延展期抗凝沒有預(yù)定的時(shí)限,在接受延展期抗凝治療時(shí),患者應(yīng)至少每年重新評估一次抗凝情況。
對于需長期治療的DVT和PTE患者,沒有必要在3個(gè)月后更換抗凝藥。在延展期抗凝治療過程中,推薦的是使用小劑量的阿哌沙班或利伐沙班,比如阿哌沙班為2次/d,2.5 mg/次,利伐沙班為1次/d,10 mg/次。同時(shí)還要結(jié)合患者的具體身體情況變化選擇用藥,比如腎功能、依從性等諸多情況。
在VTE急性期,溶栓治療可以溶解部分或全部血栓。尿激酶為臨床最常用的溶栓藥物,推薦先予負(fù)荷劑量(4 400 U/kg)靜脈注射,隨后再予維持劑量[2 200 U/(kg·h)]持續(xù)滴入。
對于大部分急性DVT患者,ACCP指南推薦的是首選單純抗凝治療,但是當(dāng)DVT患者癥狀嚴(yán)重、甚至嚴(yán)重威脅肢體時(shí),溶栓或手術(shù)治療則是更優(yōu)的選擇[19]。
對于急性PTE患者,當(dāng)血壓穩(wěn)定時(shí),可不予溶栓治療,但當(dāng)患者已經(jīng)予以抗凝,雖然未出現(xiàn)血壓降低,但病情在逐漸惡化,此時(shí)建議行外周溶栓治療;當(dāng)伴有低血壓時(shí),如出血風(fēng)險(xiǎn)不高,建議予外周溶栓治療。
NICE同樣是建議在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)的患者中,才進(jìn)行溶栓,而在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定患者中則不建議使用。
嚴(yán)重VTE可危及患者生命、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。PTE風(fēng)險(xiǎn)高的患者建議行下腔靜脈濾器置入術(shù),條件允許的患者,可行導(dǎo)管接觸性溶栓(catheter directed thrombolysis,CDT)或AnjioJet吸栓,伴隨髂靜脈狹窄的患者,溶栓或吸栓結(jié)束后,建議放置髂靜脈支架。
4.1 下腔靜脈濾器置入 對于存在抗凝禁忌、抗凝失敗的患者,DVT伴大面積PTE患者,下腔靜脈及髂股靜脈有漂浮血栓患者,均為放置下腔靜脈濾器的絕對適應(yīng)證[20],還有諸多可能導(dǎo)致PTE、對生命健康存在威脅的情況,則為濾器置入的相對指征,下腔靜脈濾器置入的指南推薦,沒有太大幅度的變更,總之濾器置入不作為常規(guī)推薦操作,僅在必要時(shí)推薦使用,且一般放置可回收濾器,2周內(nèi)盡量取出。
ACCP指南對于下腔靜脈濾器的置入較為保守,對于急性DVT患者,在抗凝基礎(chǔ)上,不建議行下腔靜脈濾器置入,當(dāng)急性DVT患者伴有抗凝禁忌時(shí),則建議使用下腔靜脈濾器。
4.2 CDT及AnjioJet吸栓 急性期髂股靜脈血栓、中高危PTE患者,如無溶栓禁忌,可采取CDT方式,利用溶栓管直接接觸血栓的方式,局部持續(xù)泵入溶栓藥,達(dá)到溶栓效果,相較于外周溶栓,CDT作用位置更加精確,可以減少溶栓藥使用劑量,減少出血風(fēng)險(xiǎn)。
近年隨著以AnjioJet為代表的機(jī)械性血栓清除裝置的大量應(yīng)用,VTE腔內(nèi)治療方式取得了質(zhì)的進(jìn)步,部分急性期髂股靜脈血栓、PTE患者,利用AnjioJet吸栓裝置,可以通過一次手術(shù)完全清除血栓,避免了CDT方式留置溶栓導(dǎo)管的不便,部分患者即使需要AnjioJet吸栓后配合CDT溶栓,也減少了CDT溶栓管的留置時(shí)間。由于吸栓方式帶來的便捷,相關(guān)VTE指南中,也對AnjioJet吸栓予以推薦[21]。結(jié)合我科目前的臨床實(shí)踐,AnjioJet吸栓手術(shù)的應(yīng)用,確實(shí)縮短了患者住院時(shí)間,減少了患者痛苦、提高了患者滿意度。
而在ACCP指南中,對于急性PTE 患者行溶栓治療時(shí),建議采用外周溶栓而非CDT手術(shù)方式,當(dāng)急性PTE患者伴有低血壓,并且出現(xiàn)下述情況時(shí),才建議積極手術(shù)治療:(1)患者出血風(fēng)險(xiǎn)搞;(2)患者外周溶栓失??;(3)患者可能在外周溶栓生效前即已休克死亡。
4.3 髂靜脈狹窄的治療 髂靜脈狹窄,對于DVT的發(fā)病,具有重要影響,部分指南推薦,當(dāng)通過溶栓或吸栓處理,暴露狹窄的髂靜脈后,如果狹窄>50%,即首先建議行球囊擴(kuò)張、支架置入術(shù),以解除髂靜脈狹窄造成的下肢靜脈回流障礙。放置髂靜脈支架時(shí),建議以狹窄位置為中心,近端盡量不進(jìn)入下腔靜脈內(nèi),如狹窄位置確實(shí)位于匯入下腔靜脈處,則支架進(jìn)入下腔靜脈長度不超過1 cm[21]。
VTE的治療,是一項(xiàng)涉及多學(xué)科、多領(lǐng)域的綜合工作,各個(gè)??苹颡?dú)立、或合作地制定了多個(gè)VTE防治指南,以供臨床參考,而隨著各種新型藥物、工具的使用,VTE的治療策略,變得更加豐富和精細(xì)化,這又促進(jìn)了相關(guān)指南的更新與調(diào)整,相信隨著日趨豐富的治療方式的出現(xiàn),VTE患者一定能得到更加合理的治療。
利益相關(guān)聲明:未發(fā)現(xiàn)有潛在的利益沖突。
作者貢獻(xiàn)說明:黃其俊起草論文,張巖對論文的知識性內(nèi)容作批評性審閱,朱國獻(xiàn)對論文的修改進(jìn)行指導(dǎo)。