鄔奇翰, 邱蕾△, 吳杰

杭州醫(yī)學(xué)院附屬臨安人民醫(yī)院 1藥劑科， 2呼吸內(nèi)科(浙江臨安 311300)

支氣管哮喘是常見的一種呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)[1]。支氣管哮喘臨床特點(diǎn)主要為可逆性氣流受限和氣道高反應(yīng)性，反復(fù)發(fā)作的呼吸困難不適及咳嗽等表現(xiàn)，特別是急性發(fā)作患者，上述癥狀明顯加重[2-3]。目前，針對(duì)支氣管哮喘急性發(fā)作主要采取吸入性糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑等治療，雖可有效控制哮喘，且能夠發(fā)揮平喘和抗炎作用，但其效果并不十分理想[4-5]。研究報(bào)道顯示，白三烯在支氣管哮喘發(fā)病中發(fā)揮重要作用[6]。因此，本研究探討支氣管哮喘急性發(fā)作患者采用孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入治療療效及對(duì)炎癥介質(zhì)和Th17/Treg表達(dá)影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇杭州醫(yī)學(xué)院附屬臨安人民醫(yī)院于2018年1月至2020年12月支氣管哮喘急性發(fā)作住院患者150例作為研究對(duì)象，診斷參照《中國(guó)支氣管哮喘防治指南(基層版)》[7]標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)隨機(jī)表法分為觀察組75例與對(duì)照組75例。觀察組男43例，女32例；年齡27～73歲，平均(48.98±7.85)歲；病程6個(gè)月至10年，平均(4.59±1.23)年；體質(zhì)指數(shù)19～27 kg/m2，平均(23.02±1.89)kg/m2；病情嚴(yán)重程度：輕度48例，中度27例。對(duì)照組男45例，女30例；年齡25～69歲，平均(47.86±8.10)歲；病程8個(gè)月至9年，平均(4.71±1.19)年；體質(zhì)指數(shù)18～26 kg/m2，平均(22.68±1.92)kg/m2；病情嚴(yán)重程度：輕度50例，中度25例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[(2021)第105號(hào)]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病情處于急性發(fā)作期，且病情處于輕、中度；(2)年齡≥24歲；(3)臨床資料完整；(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病者；(2)惡性腫瘤者；(3)重要臟器嚴(yán)重異常者；(4)精神疾病或意識(shí)障礙者；(5)過敏體質(zhì)者；(6)妊娠期或者哺乳期婦女。

1.2 治療方法 對(duì)照組：給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(AstraZeneca AB；注冊(cè)證號(hào)H20140458；規(guī)格：160 μg∶4.5 μg)160 μg∶4.5 μg/次，2次/d；觀察組：在布地奈德福莫特羅粉吸入劑基礎(chǔ)上給予孟魯司特鈉片(杭州默沙東制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字J20130047；規(guī)格：10 mg)10 mg/次，1次/d。兩組均給予化痰、吸氧、止咳等對(duì)癥治療。兩組治療療程10 d。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)顯效：患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)增加26%～35%，且患者哮喘癥狀基本消失；(2)有效：患者FEV1增加16%～25%，且患者哮喘癥狀好轉(zhuǎn)；(3)無效：患者FEV1增加≤15%，且患者哮喘癥狀無改善?？傆行?顯效率+有效率。

1.4 觀察指標(biāo) (1)觀察兩組患者日間癥狀和夜間癥狀評(píng)分變化，其中日間癥狀評(píng)分0～3分，以患者未見喘息、呼吸困難、胸悶及咳嗽等癥狀為0分，以患者以上癥狀輕度發(fā)作或間歇出現(xiàn)為1分，以患者以上癥狀中度發(fā)作或頻繁出現(xiàn)為2分，以患者以上癥狀持續(xù)發(fā)作為3分；其中夜間癥狀評(píng)分0～4分，其中以患者無癥狀為0分，以患者早醒或憋醒1次為1分，以患者憋醒≥2次為2分，以患者經(jīng)常憋醒為3分，以患者無法平臥、端坐呼吸及失眠為4分。(2)觀察兩組患者肺功能變化，采用捷斯特肺功能儀測(cè)定用力呼氣肺活量(FVC)、FEV1和最大呼氣峰流速(PEF)。(3)觀察兩組患者炎癥介質(zhì)變化，采集患者外周靜脈血6 mL，收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定γ干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-5(IL-5)和白細(xì)胞介素-18(IL-18)水平。(4)觀察兩組患者Th17/Treg表達(dá)，采集6 mL外周靜脈血，采用流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司)測(cè)定外周血Th17和Treg水平。(5)觀察兩組不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組支氣管哮喘急性發(fā)作患者療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組(2=6.700，P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較 例(%)

2.2 兩組癥狀評(píng)分比較 兩組治療后支氣管哮喘急性發(fā)作患者日間癥狀和夜間癥狀評(píng)分低于治療前(P<0.05)；觀察組治療后癥狀評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組癥狀評(píng)分比較 分

2.3 兩組支氣管哮喘急性發(fā)作患者肺功能比較 兩組治療后FVC、FEV1和PEF高于治療前(P<0.05)；觀察組治療后肺功能優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組肺功能比較

2.4 兩組炎癥介質(zhì)變化比較 兩組治療后血清IFN-γ水平高于治療前(P<0.05)，而IL-5和IL-18水平低于治療前(P<0.05)；觀察組治療后血清IFN-γ水平高于對(duì)照組(P<0.05)，而IL-5和IL-18水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組炎癥介質(zhì)變化比較

2.5 兩組Th17/Treg表達(dá)比較 兩組治療后Th17和Th17/Treg低于治療前(P<0.05)，而Treg高于治療前(P<0.05)；觀察組治療后Th17和Th17/Treg低于對(duì)照組(P<0.05)，而Treg高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組Th17/Treg表達(dá)比較

2.6 不良反應(yīng) 兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

支氣管哮喘具體發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與免疫紊亂、環(huán)境及遺傳等多種因素相關(guān)[8]。支氣管哮喘容易反復(fù)發(fā)作，使患者身心健康和正常生活受到嚴(yán)重影響。因此，采取及時(shí)有效的治療方法尤為關(guān)鍵。

布地奈德福莫特羅粉吸入是一種吸入性糖皮質(zhì)激素，其中布地奈德以氣道的上皮細(xì)胞為主要作用部位，是高效的局部抗炎藥物，通過抑制炎癥細(xì)胞的滲出，使得β2受體激動(dòng)劑作用增強(qiáng)，同時(shí)還可有效減輕炎癥反應(yīng)；而其中福莫特羅是長(zhǎng)效的一種受體激動(dòng)劑，當(dāng)其與β2受體緊密結(jié)合后，產(chǎn)生較為持久的支氣管擴(kuò)張作用，同時(shí)還能夠使激素受體對(duì)激素的敏感性增加[9-10]。布地奈德與福莫特羅結(jié)合相輔相成，共同促進(jìn)病情的恢復(fù)。白三烯是氣道阻塞與氣道高反應(yīng)性共同影響因子之一[11]。孟魯司特鈉是白三烯受體拮抗劑，具有降低氣道高反應(yīng)性和緩解支氣管痙攣?zhàn)饔?。孟魯司特鈉聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能夠明顯提高療效。此外，孟魯司特鈉還可有效緩解炎癥反應(yīng)，從而使得氣管分泌物合成降低，保持血管增加通透度，而使患者肺功能很好地改善[12]。本研究表明，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，日間癥狀和夜間癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，F(xiàn)VC、FEV1和PEF高于對(duì)照組，由此可見孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入治療可提高療效，減輕患者癥狀，及改善患者肺功能。

炎癥介質(zhì)與支氣管哮喘急性發(fā)作發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。IFN-γ具有免疫調(diào)節(jié)作用，其對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)氣道的浸潤(rùn)有抑制效果，同時(shí)具有一定修復(fù)受損肺泡上皮細(xì)胞作用[13]。IL-5屬一種Th2型細(xì)胞因子，具有激活嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)作用，且能夠誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)生成，而導(dǎo)致哮喘臨床癥狀加重[14]。IL-18可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，從而促進(jìn)釋放血管活性物質(zhì)導(dǎo)致血管痙攣，而造成氣道反應(yīng)性增加，發(fā)展成哮喘[15]。本研究表明，觀察組治療后血清IFN-γ水平高于對(duì)照組而IL-5和IL-18水平低于對(duì)照組，由此可見孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入治療可通過提高IFN-γ水平及降低IL-5和IL-18水平而減輕炎癥反應(yīng)，認(rèn)為其原因可能與孟魯司特鈉與布地奈德福莫特羅粉吸入均有減輕炎癥反應(yīng)作用，而兩者結(jié)合發(fā)揮協(xié)同作用，減輕炎癥反應(yīng)更為明顯。

研究報(bào)道顯示，Th17及Treg參與各種慢性感染性疾病及自身免疫性疾病的免疫調(diào)節(jié)，在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[16-17]。Th17與Treg是近年來發(fā)現(xiàn)的一類淋巴細(xì)胞亞型，不僅兩者分化上相互關(guān)聯(lián)，并且在功能上相互拮抗，而其中Th17與Treg細(xì)胞平衡對(duì)預(yù)防炎癥性疾病及維持機(jī)體免疫穩(wěn)定發(fā)生尤為重要[18]。Th17細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素-17能夠促使體內(nèi)炎癥細(xì)胞釋放大量趨化因子和致炎因子，活化和誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞向炎癥組織聚集。本研究表明，觀察組治療后Th17和Th17/Treg低于對(duì)照組而Treg高于對(duì)照組，由此可見孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入治療可調(diào)節(jié)Th17/Treg表達(dá)，認(rèn)為其原因可能與孟魯司特鈉與布地奈德福莫特羅粉吸入均有免疫調(diào)節(jié)作用，而兩者結(jié)合發(fā)揮協(xié)同作用，從而更明顯地調(diào)節(jié)Th17/Treg表達(dá)。

綜上所述，支氣管哮喘急性發(fā)作患者采用孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入治療療效良好，患者炎癥反應(yīng)減輕，且可調(diào)節(jié)Th17/Treg表達(dá)。本研究存在一些局限，納入樣本量小，療程較短，相關(guān)機(jī)制研究較少，還需在后續(xù)中從多方面深入研究，包括增加樣本量、觀察療程延長(zhǎng)及從多機(jī)制探討，以此為臨床治療支氣管哮喘急性發(fā)作方面提供參考依據(jù)。

利益相關(guān)聲明：所有作者均聲明不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：試驗(yàn)設(shè)計(jì)為邱蕾、鄔奇翰，研究實(shí)施為鄔奇翰，資料收集為鄔奇翰、吳杰，論文撰寫、修訂、審校為鄔奇翰。