袁鳳易 樂 穎 梁 倩 薛 萌

深圳市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 (廣東 深圳 518020)

青少年的成人起病型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young，MODY)是一種單基因遺傳糖尿病，其臨床特點(diǎn)包括：(1)三代或三代以上糖尿病家族史，呈常染色體顯性遺傳；(2)家族中至少有一名成員起病年齡小于25歲；(3)至少5年不依賴胰島素治療，無明顯酮癥傾向。目前已發(fā)現(xiàn)14種MODY亞型，其中MODY5是因?yàn)楦渭?xì)胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor，HNF-1β)基因突變引起的。中國(guó)MODY發(fā)病率約1%～2%，其中MODY5型約占2%[1-2]。MODY5的基因型及臨床表型非常復(fù)雜，容易造成誤診及漏診。為此，本文報(bào)道了一個(gè)HNF-1β基因新缺失突變位點(diǎn)導(dǎo)致的MODY5家系，并結(jié)合檢索的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)MODY5的基因型及臨床表型進(jìn)行總結(jié)，以提高臨床醫(yī)生對(duì)MODY5的診治水平。

1 病例資料

病例介紹：先證者，女，3 7 歲，6 年前因“膽囊結(jié)石”住院期間發(fā)現(xiàn)靜脈血糖20mmol/L，考慮為“2型糖尿病”，先予胰島素降糖治療，出院后予口服藥降糖治療，自述血糖控制可。查體：BMI：16.9kg/m2，生長(zhǎng)發(fā)育正常，體型適中，心肺腹查體未見異常，四肢活動(dòng)正常。輔助檢查：靜脈血糖7.75mmol/L，糖化血紅蛋白6.3%(參考范圍4.1%～6.5%)，糖尿病自身抗體陰性，饅頭餐試驗(yàn)(空腹、2h)：血糖：6.21、13.10mmol/L，C肽：1.22、4.64ng/mL，血尿酸356μmol/L(90～420μmol/L)，血肌酐72μmol/L(44～133μmol/L)， 尿微量白蛋白/尿肌酐6.9mg/g(0～30mg/g)，血鈣2.47mmol/L(2.05～2.55mmol/L)，血磷1.15mmol/L(0.8～1.5mmol/L)，血鎂0.45mmol/L(0.65～1.25mmol/L)，血常規(guī)、血脂、甲功正常。腹部彩超：雙腎體積偏小，右腎內(nèi)囊性占位病變，考慮腎囊腫。眼底檢查：左眼糖尿病視網(wǎng)膜病變。既往史：有兩次剖宮產(chǎn)史。家族史：母親及2個(gè)弟弟均有“糖尿病”，其中母親30歲時(shí)確診，胰島素治療，其母親因各種原因無法完善相關(guān)檢查，其余臨床資料不詳。父親無糖尿病病史。

先證者弟弟1：男，34歲，發(fā)現(xiàn)血糖高10年，空腹血糖12.68mmol/L，糖化血紅蛋白12.1%，血尿酸591μmol/L，血肌酐144.9μmol/L，腎小球?yàn)V過率53.76mL/(min·1.73m2)，尿微量白蛋白/尿肌酐41.34mg/g，血鎂0.43 mmol/L，雌二醇：47pg/mL(＜47pg/mL)，泌乳素8.32ng/mL(2.64～13.13ng/mL)，睪酮：518.32ng/dL(175～781ng/dL)，血常規(guī)、肝功能、血脂在正常范圍。精液分析：精子數(shù)量為零。Y染色體(AZF基因)微缺失，檢測(cè)未見異常。腎臟超聲：雙腎體積偏小。生殖器超聲：雙側(cè)睪丸、左側(cè)附睪未見異常，右側(cè)附睪發(fā)育不良，右側(cè)先天性精囊缺如可能，左側(cè)精囊體積偏小，右側(cè)輸精管壺腹部未顯示，左側(cè)輸精管壺腹部可顯示。眼底檢查：視網(wǎng)膜可見點(diǎn)片狀出血及黃白色深處，考慮雙眼糖尿病性視網(wǎng)膜病變。降糖方案：胰島素治療，每日三次，自訴血糖控制欠佳。

先證者弟弟2：男，28歲，發(fā)現(xiàn)血糖高4年，先天聾啞。糖化血紅蛋白12.1%，空腹C肽1.59ng/mL，空腹胰島素1.62μIU/mL，糖尿病自身抗體陰性，血尿酸399μmol/L，血肌酐88μmol/L，腎小球?yàn)V過率103.41mL/(min·1.73m2)，尿微量白蛋白/尿肌酐258.31mg/g，血鈣2.49mmol/L，血磷0.79mmol/L，血鎂0.5mmol/L，甲狀旁腺素19.33pg/mL(15～65pg/mL)。肝功、甲功未見明顯異常。降糖方案：阿卡波糖、格列齊特聯(lián)合甘精胰島素。

經(jīng)患者及其父母、兩個(gè)弟弟知情同意后采集外周血標(biāo)本進(jìn)行基因檢測(cè)，家族其他成員經(jīng)多位醫(yī)生反復(fù)溝通最終遺憾未能同意提供血液樣本。結(jié)果：患者及其母親、兩個(gè)弟弟的HNF-1β基因(OMIM:125853)發(fā)生缺失突變(NM_000458.2：c.745delG，p.Ala249Profs＊16)，均為雜合突變(圖1)。

圖1 Sanger法測(cè)序患者基因結(jié)果。A：患者弟弟1；B：患者弟弟2；C：患者；紅色箭頭：突變位點(diǎn)。

采用人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)分析該突變是否為已報(bào)道的致病性突變，發(fā)現(xiàn)目前尚未見該位點(diǎn)突變報(bào)道。依據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳和基因組會(huì)指南[3]，該變異考慮為疑似致病變異(PVS1+PM2)。文獻(xiàn)檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)中HNF-1β基因缺失突變導(dǎo)致糖尿病的報(bào)道，檢索策略：題目或摘要包括hepatic nuclear factor 1β 或HNF-1β；包括MODY5。共檢索到HNF-1β基因缺失突變文獻(xiàn)5篇，報(bào)道病例11例[4-8]，結(jié)合本文4例進(jìn)行分析，共15例，總結(jié)MODY5患者HNF-1β基因缺失突變類型及臨床表型(表1)。

2 討 論

HNF-1β基因，位于第17號(hào)染色體長(zhǎng)臂(17q12)，該基因突變可導(dǎo)致胰腺囊腫、胰腺部分缺如和胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞發(fā)育異常，引起胰島素分泌缺陷，導(dǎo)致MODY5的發(fā)生[9-10]。Horikawa等[11]報(bào)道了第1例HNF-1β基因缺陷導(dǎo)致糖尿病的病例，目前已發(fā)現(xiàn)200多個(gè)HNF-1β基因異常，包括缺失、錯(cuò)義、移碼、插入及無義等突變類型[12-15]。本文總結(jié)了國(guó)內(nèi)外因HNF-1β基因缺失突變導(dǎo)致的MODY5病例報(bào)道[4-8]，發(fā)現(xiàn)已知的基因缺失突變包括HNF-1β基因微缺失及全基因缺失，本文報(bào)道一個(gè)由HNF-1β基因缺失突變導(dǎo)致的MODY5家系，經(jīng)基因檢測(cè)先證者母親攜帶HNF-1β基因Ala249Profs＊16雜合缺失突變，引起先證者及其兩個(gè)弟弟發(fā)生早發(fā)糖尿病發(fā)生，這一特殊的基因型目前國(guó)內(nèi)外均尚未報(bào)道，是一個(gè)全新的HNF-1β基因突變類型。

MODY5可表現(xiàn)為單獨(dú)器官受累，也可表現(xiàn)為多個(gè)器官發(fā)育或功能異常，最常見的是腎囊腫及糖尿病，其他表型包括肝功能異常、生殖道畸形及痛風(fēng)等[16-18]。本文總結(jié)了MODY5患者HNF-1β基因缺失突變導(dǎo)致的臨床表型(表1)，發(fā)現(xiàn)可為單純糖尿病，也可表現(xiàn)為多個(gè)器官發(fā)育或功能異常，包括胰腺發(fā)育不全、腎囊腫、腎臟發(fā)育不全、子宮發(fā)育不全、陰道發(fā)育不良、原發(fā)性閉經(jīng)、無精癥、附睪發(fā)育不良、低鎂血癥及高尿酸血癥等。有研究發(fā)現(xiàn)約66%的HNF-1β基因異常的患者有腎囊腫，86%的患者合并腎功能不全[19-20]，在本研究的文獻(xiàn)總結(jié)中，超過一半的病例存在腎囊腫和(或)腎功能不全，與既往文獻(xiàn)結(jié)論一致。另外，本研究的文獻(xiàn)總結(jié)也有接近一半的病例有高尿酸血癥，研究發(fā)現(xiàn)HNF-1β基因異?？蓪?dǎo)致高尿酸血癥或早發(fā)痛風(fēng)，這可能與HNF-1β可調(diào)控編碼尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)作用的尿調(diào)節(jié)蛋白基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)[21]。一項(xiàng)關(guān)于兒童腎臟畸形的臨床研究發(fā)現(xiàn)，約44%的HNF-1β基因突變型的患者合并低鎂血癥，而僅約2%的HNF-1β野生型患者合并低鎂血癥[22]，低鎂血癥的發(fā)病機(jī)制可能是HNF-1β基因突變抑制G亞單位轉(zhuǎn)錄激活，導(dǎo)致鎂離子重吸收受阻[23]，在本研究的文獻(xiàn)總結(jié)中，47%(7/15)的患者出現(xiàn)低鎂血癥，與文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)符合。有研究發(fā)現(xiàn)HNF-1β基因突變與生殖系統(tǒng)異常，比如雙側(cè)輸精管閉鎖、雙側(cè)附睪囊腫導(dǎo)致繼發(fā)性無精子癥等密切相關(guān)，且既往文獻(xiàn)報(bào)道生殖道異常在MODY5的發(fā)病率為13.3%[24-25]，本研究的文獻(xiàn)總結(jié)中發(fā)現(xiàn)MODY5患者有合并陰道發(fā)育不良、原始子宮、原發(fā)性閉經(jīng)、無精癥、附睪發(fā)育不良等臨床表現(xiàn)，與既往文獻(xiàn)相符。所以在臨床中遇到糖尿病合并閉經(jīng)或無精癥，臨床醫(yī)師需考慮到MODY5可能。本文先證者弟弟2患有先天性聾啞，既往文獻(xiàn)曾報(bào)道HNF-1β突變導(dǎo)致聽力下降[20]，機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

表1 HNF-1β基因缺失突變病例表型分析

此外，在本研究的文獻(xiàn)總結(jié)中發(fā)現(xiàn)MODY5男女發(fā)病比例為1∶2，糖尿病診斷年齡在1～31歲之間，大部分是在25歲左右是確診，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論相一致[25]。雖然MODY5呈常染色體顯性遺傳，但部分患者可不具有家族史[26]，有學(xué)者認(rèn)為HNF-1β基因缺失的新發(fā)率可高達(dá)50%[21]，在本研究的文獻(xiàn)總結(jié)中發(fā)現(xiàn)，約1/3的病例無家族史。因此，臨床中對(duì)于高度懷疑MODY5的患者，即使沒有家族史，也需考慮HNF-1β基因的檢測(cè)，避免漏診、誤診。HNF-1β基因突變不僅可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能減退，而且還會(huì)導(dǎo)致胰腺萎縮和胰腺外分泌功能障礙，然而由于仍存在內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生，MODY5患者起病初期并非必須依賴胰島素，但由于胰島功能的逐漸衰竭，最終均依賴胰島素治療[18]。在本研究的文獻(xiàn)總結(jié)中也發(fā)現(xiàn)，病程長(zhǎng)的MODY5患者需要胰島素治療的比例是相對(duì)更高的。所以在臨床管理MODY5患者時(shí)，需要定期評(píng)估胰島功能，制定合適的降糖方案，密切監(jiān)測(cè)血糖，延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，本文首次報(bào)道了HNF-1β基因Ala249Profs＊16缺失突變導(dǎo)致MODY5一個(gè)家系，該變異位點(diǎn)目前尚未見報(bào)道，屬于一種新的突變，這將進(jìn)一步拓寬HNF-1β的基因突變譜。MODY5患者不一定有家族史，起病初期常不依賴胰島素治療，隨著胰島β細(xì)胞功能逐漸衰竭，最終依賴胰島素治療。此外，胰腺發(fā)育不全、腎囊腫、肝腎功能不全、無精癥、原發(fā)性閉經(jīng)、生殖系統(tǒng)發(fā)育異常、低鎂血癥、高尿酸血癥及痛風(fēng)等多種臨床表現(xiàn)是MODY5診斷的重要臨床線索。所以，深刻認(rèn)識(shí)該病的臨床表現(xiàn)，借助基因檢測(cè)，可以幫助在臨床中對(duì)MODY5患者做出正確地診斷，制定合適的治療方案，并可以對(duì)其家族成員進(jìn)行篩查及遺傳咨詢。