梁紅梅 楊秋娥 潘婷 羅裕旋 凌晟榮 鐘文英

【摘要】 目的：了解妊娠期糖尿?。℅DM）孕婦血清中25-羥基維生素D3[25-（OH）VitD3]水平情況，并探討其與IL-17、IL-1β、IL-10、IL-37和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）水平之間的相關(guān)性。方法：選取2019年6月-2021年1月在深圳市龍華區(qū)婦幼保健院確診為GDM患者159例作為GDM組，同期健康非GDM孕婦120例作為對照組。分別檢測兩組25-（OH）VitD3、IL-17、IL-1β、IL-10、IL-37、

空腹血糖（FBG）及空腹胰島素（FINS），計算HOMA-IR，比較兩組上述指標。GDM組按FBG水平分為輕、中、重度組，比較不同嚴重程度GDM孕婦上述指標。結(jié)果：GDM組25-（OH）VitD3、IL-10及IL-37水平均低于對照組，而IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。不同嚴重程度GDM孕婦25-（OH）VitD3、IL-10及IL-37水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中重度組<中度組<輕度組。不同嚴重程度GDM孕婦IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中重度組>中度組>輕度組。GDM孕婦25-（OH）VitD3與IL-10、IL-37水平呈正相關(guān)，而與IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平均呈負相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：GDM患者血清中VitD水平明顯降低，且與病情有關(guān)，可能是通過影響促炎/抗炎因子比例失調(diào)，導致HOMA-IR異常而在GDM的發(fā)病中發(fā)揮作用的。

【關(guān)鍵詞】 妊娠期糖尿病 維生素D 胰島素抵抗指數(shù)

Analysis the Level of VitD and Correlation between It with Inflammatory Factors and Insulin resistance Index in Pregnant Women with gestAtional Diabetes Mellitus/LIANG Hongmei， YANG Qiue， PAN Ting， LUO Yuxuan， LING Shengrong， ZHONG Wenying. //Medical Innovation of China， 2022， 19（04）： -140

[Abstract] Objective： To investigate the serum levels of 25-hydroxyvitamin D3 [25-（OH） VitD3] in pregnant women with gestational diabetes mellitus （GDM）， and to investigate the correlation between the levels of

25-（OH） VitD3 and IL-17， IL-1β， IL-10， IL-37 and insulin resistance index （HOMA-IR）. Method： From June 2019 to January 2021， 159 patients diagnosed with GDM in the Maternal and Child Health Hospital of Shenzhen Longhua District were selected as the GDM group， and 120 healthy non-GDM pregnant women were selected as the control group. 25-（OH） VitD3， IL-17， IL-1β， IL-10， IL-37， fasting blood glucose （FBG） and fasting insulin （FINS） were detected in both groups， HOMA-IR was calculated， and the above indexes were compared between the two groups. The GDM group was divided into mild， moderate and severe groups according to the level of FBG， and the above indicators of GDM pregnant women with different severity were compared. Result： The levels of

25-（OH） VitD3， IL-10 and IL-37 in GDM group were lower than those in control group， while the levels of IL-17，

IL-1β and HOMA-IR were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were statistically significant differences in the levels of 25-（OH） VitD3， IL-10 and IL-37 in GDM pregnant women with different severity （P<0.05）， and the severe group < moderate group < mild group. The levels of IL-17， IL-1β and HOMA-IR in pregnant women with different severity of GDM had statistical significance （P<0.05）， and severe group > moderate group > mild group. The levels of 25-（OH） VitD3 in GDM pregnant women were positively correlated with IL-10 and IL-37， but negatively correlated with IL-17， IL-1β and HOMA-IR （P<0.05）. Conclusion： The level of serum VitD in patients with GDM is significantly decreased， which is related to the disease condition. It may play a role in the pathogenesis of GDM by affecting the imbalance of proinflammatory/anti-inflammatory factors and leading to abnormal of HOMA-IR.

[Key words] Gestational diabetes mellitus Vitamin D Insulin resistance index

First-author’s address： Maternal and Child Health Hospital of Shenzhen Longhua District， Guangdong Province， Shenzhen 518109， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.04.032

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指女性妊娠期內(nèi)出現(xiàn)的或首次發(fā)現(xiàn)的不同程度糖耐量異常的一種常見妊娠期代謝性疾病[1]。GDM發(fā)病機制目前尚未完全闡明，隨著深入研究發(fā)現(xiàn)，GDM發(fā)病與孕婦體內(nèi)促炎/抗炎細胞因子平衡失常有密切關(guān)系[2-3]。VitD主要調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷代謝，維持鈣磷水平平衡，但最近研究發(fā)現(xiàn)，其對體內(nèi)免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，一方面VitD可上調(diào)單核-巨噬細胞系統(tǒng)促進促炎因子分泌，另一方面VitD可下調(diào)粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的表達，刺激巨噬細胞產(chǎn)生前列腺素E2（PGE2），具有免疫抑制和抗炎作用。同時VitD水平會影響胰島素分泌，導致胰島β細胞功能受損，加重GDM孕婦的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[4-5]。

為此，本研究對GDM孕婦25-（OH）VitD3水平及與IL-17、IL-1β、IL-10、IL-37及HOMA-IR之間的相關(guān)性進行了分析，旨在探討其在GDM發(fā)病中的作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月-2021年1月在深圳市龍華區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科確診為GDM孕婦159例為GDM組。（1）納入標準：①GDM符合2010年國際糖尿病和妊娠小組診斷標準，F(xiàn)BG≥5.1 mmol/L和/或服糖后1 h血糖≥10.0 mmol/L和/或服糖后2 h血糖≥8.5 mmol/L[6];②單胎妊娠者;③無肝、腎及心腦血管疾病者;④無其他內(nèi)分泌代謝性疾病者。（2）排除標準：①孕前有糖尿病者;②多胎妊娠者;③貧血者;④伴有嚴重妊娠并發(fā)癥者;⑤伴有嚴重的婦科、血液、肝腎及心腦血管等疾病者;⑥有吸煙、酗酒及吸毒史者。參考文獻[4]根據(jù)FBG水平將GDM孕婦分為輕度組（5.1 mmol/L≤FBG<7.0 mmol/L）46例，中度組（7.0 mmol/L≤FBG<10.0 mmol/L）74例，重度組（FBG≥10.0 mmol/L）39例。另選取同期健康非GDM孕婦120例作為對照組。所有患者及其家屬均知情同意并簽署知情通知書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準同意

1.2 方法 所有孕婦均于清晨采集空腹無抗凝靜脈血2份，每份3～4 mL，室溫靜置30 min后分離血清，于-20 ℃保存?zhèn)溆谩?5-（OH）VitD3、FBG及FINS水平分別采用AU5800全自動生化分析儀進行檢測;IL-17、IL-1β、IL-10及IL-37水平分別采用AE275全自動酶聯(lián)免疫分析儀進行檢測。所有操作嚴格按儀器及試劑盒說明書進行，由專人成批次進行檢測，確保結(jié)果的準確性和可比性;計算HOMA-IR，HOMA-IR=FINS（mIU/L）×FBG（mmol/L）/22.5。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，多組比較采用卡方檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 GDM組年齡23～45歲，平均（31.05±8.24）歲;孕周9～32周，平均（25.06±7.62）周。對照組年齡22～46歲，平均（30.26±9.57）歲;孕周8～34周，平均（25.95±8.34）周。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組25-（OH）VitD3、IL-17、IL-1β、IL-10、IL-37及HOMA-IR水平比較 GDM組25-（OH）VitD3、IL-10及IL-37水平均低于對照組，而IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 不同嚴重程度GDM孕婦25-（OH）VitD3、IL-17、IL-1β、IL-10、IL-37及HOMA-IR水平比較 不同嚴重程度GDM孕婦25-（OH）VitD3、IL-10及IL-37水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中重度組<中度組<輕度組。不同嚴重程度GDM孕婦IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中重度組>中度組>輕度組。見表2。

2.4 GDM孕婦25-（OH）VitD3水平與其他指標相關(guān)性分析 GDM孕婦25-（OH）VitD3與IL-10、IL-37水平均呈正相關(guān)（r=0.692 7、0.650 8，P<0.05），而與IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平均呈負相關(guān)（r=-0.702 6、-0.658 2、-0.738 5，P<0.05）。

3 討論

GDM是婦女妊娠期常見的一種并發(fā)癥，屬于高危妊娠，對孕婦和胎嬰兒均產(chǎn)生不良影響，不僅會增加圍生期母兒不良結(jié)局的風險，還會增加孕婦和子代遠期患代謝性疾病的風險[7-8]。全球GDM發(fā)病率約為1%～22%，且有呈逐年上升趨勢[9]。但GDM病因和發(fā)病機制至今尚未完全明確，F(xiàn)BG和口服糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）仍是目前GDM篩查的主要手段，但其對GDM早期診斷、預防及發(fā)病機制的研究仍缺乏有力的科學依據(jù)。為此，加強早期診斷標記物探索對早期診療、預防及發(fā)病機制的研究具有十分重要的臨床意義。

VitD是一種主要參與體內(nèi)鈣、磷代謝及調(diào)節(jié)骨形成的激素前體，但最近研究發(fā)現(xiàn)，其在糖脂代謝、免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中也發(fā)揮了重要的作用，其水平改變與高血壓、糖尿病及高脂血癥等多種代謝性疾病有密切關(guān)系，同時隨著對GDM發(fā)病機制的不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，VitD水平降低與GDM的發(fā)生有密切關(guān)系[4-5，10-13]。25-（OH）VitD3是體內(nèi)VitD主要的存在形式，其水平高低可直接反映VitD水平。本研究結(jié)果顯示，GDM組25-（OH）VitD3低于對照組（P<0.05），且不同嚴重程度GDM孕婦25-（OH）VitD3比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中重度組<中度組<輕度組，與國內(nèi)外有關(guān)報道相一致[4-5，14]，這可能與VitD水平降低引起胰島β細胞上的L-型鈣離子通道關(guān)閉，胰島素受體底物磷酸化受阻，從而影響胰島素信號轉(zhuǎn)導，導致胰島素合成和分泌減少有關(guān)。

有研究表明，GDM發(fā)生可能與孕婦體內(nèi)存在低度炎癥和免疫功能失調(diào)有關(guān)，其作用機制可能與炎癥因子水平改變影響IR形成有密切關(guān)系，從而參與GDM的發(fā)生[2-3]。IL-17是一種促炎細胞因子，其可誘導胰腺腺泡旁肌成纖維細胞分泌趨化因子和炎癥細胞因子，從而參與胰腺炎反應(yīng)，損傷胰島β細胞，誘發(fā)IR。IL-1β是一種導致胰島β細胞受損的關(guān)鍵促炎介質(zhì)，其可激活絲裂原活化蛋白激酶，影響核因子κB，并激活和誘導NO合酶，導致胰島β細胞損傷，從而誘導IR。IL-10是一種可抑制多種炎癥細胞產(chǎn)生炎癥細胞因子的重要抗炎細胞因子，其通過抑制NF-κB表達而發(fā)揮抑炎作用。IL-37是最近發(fā)現(xiàn)的一種新型抗炎因子，可抑制單核細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞及上皮細胞等細胞分泌IL-1ɑ、IL-1β、IL-18、TNF-γ及TNF-α等促炎因子，進而抑制固有免疫應(yīng)答，同時IL-37可抑制活性氧（ROS）和炎癥介質(zhì)，從而抑制IR形成[2-3，15-18]。本研究結(jié)果顯示，GDM組IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平均高于對照組（P<0.05），且不同嚴重程度GDM孕婦IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中重度組>中度組>輕度組。這說明GDM孕婦存在慢性低度炎癥，其作用機制可能與促炎/抑炎因子比例失衡誘導IR產(chǎn)生有關(guān)。

VitD主要參與體內(nèi)鈣、磷代謝，但最新研究發(fā)現(xiàn)，其對人體免疫功能也具有重要的調(diào)節(jié)作用，其水平與多種炎癥細胞因子存在一定關(guān)系[19-20]。本研究結(jié)果顯示，GDM孕婦25-（OH）VitD3與IL-10和IL-37水平均呈正相關(guān)，而與IL-17、IL-1β及HOMA-IR水平均呈負相關(guān)（P<0.05），這表明VitD可能通過其免疫調(diào)控作用影響孕婦體內(nèi)促炎/抑炎因子水平而在GDM發(fā)病中發(fā)揮作用的，但具體作用機制有待進一步深入研究。

綜上所述，GDM孕婦25-（OH）VitD3水平明顯降低，且與孕婦體內(nèi)促炎和抗炎細胞因子存在一定的相關(guān)性，其中促炎因子在GDM發(fā)生中發(fā)揮著主導作用，這可能與25-（OH）VitD3水平降低減弱了其對促炎/抑炎因子比例平衡的調(diào)控作用，導致IR形成，從而引發(fā)GDM。因此，加強25-（OH）VitD3水平監(jiān)測，并及時補足，對預防GDM的發(fā)生可能有一定效果。

參考文獻

[1]洪琳鳳，李樺，郭晴虹，等.ANRIL表達水平與妊娠期糖尿病的相關(guān)性分析[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2021，18（5）：142-146.

[2]何可人，單莉莉，劉芳，等.妊娠期糖尿病相關(guān)炎性因子的研究進展[J].深圳職業(yè)技術(shù)學院學報，2021，20（1）：42-47.

[3]何可人，王珊，于敬會，等.妊娠期糖尿病患者外周血中Th1/Th2細胞及相關(guān)細胞因子表達水平變化的研究[J].中外醫(yī)學研究，2020，18（19）：66-68.

[4]程夢笑，董莉，張月霞.妊娠期糖尿病患者血清25（OH）D3、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、瘦素水平變化分析[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2021，20（7）：756-759.

[5]尹愛青，周玉芬.妊娠期糖尿病患者血清25-羥維生素D3、C-反應(yīng)蛋白及血脂水平分析[J].中國婦幼保健，2020，35（24）：4710-4712.

[6] International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel， METZGER B E， GABBE S G， et al.International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy[J].Diabetes Care，2010，33（3）：676-682.

[7]薛曉霞，郭書愛，劉智宏，等.妊娠期糖尿病高齡孕婦血糖異常與分娩結(jié)局及新生兒神經(jīng)發(fā)育關(guān)系[J].中國計劃生育學雜志，2021，29（4）：823-826.

[8]姜藹玲，王維清.妊娠期糖尿病的發(fā)病特點及對妊娠結(jié)局的影響[J].中國婦幼保健，2021，36（9）：2001-2003.

[9] LI J，LENG J，LI W，et al.Roles of insulin resistance and beta cell dysfunction in macrosomia among Chinese women with gestational diabetes mellitus[J]. Prim Care Diabetes，2018，12（6）：565-573.

[10]任步琴，高娟.血清25-羥基維生素D檢測在妊娠期高血壓患者中的臨床意義[J].中國藥物與臨床，2021，21（5）：806-808.

[11]姜小琴，李方安，王艷萍.老年冠心病患者血脂、血清25-羥維生素D水平及其與冠狀動脈粥樣硬化性病變的關(guān)系[J].臨床誤診誤治，2021，34（1）：58-62.

[12]潘靚，熊美英，匡永勤，等.維生素D缺乏與相關(guān)臨床疾病的研究進展[J].西南軍醫(yī)，2021，23（2）：128-130.

[13] POKHREL S，GIRI N，POKHREL R，et al.Vitamin D deficiency and cardiovascular risk in type 2 diabetes population[J].Open Life Sci，2021，16（1）：464-474.

[14]徐葉芳，武海榮，孫振鳳.GDM患者血清25-羥維生素D3變化及其與炎癥因子、血脂指標的相關(guān)性研究[J].生殖醫(yī)學雜志，2020，29（3）：344-348.

[15]李慶，徐金玲，方紅娟，等.妊娠期糖尿病患者血清IL-17、IL-1β、IL-10水平變化及其與胰島素抵抗、血脂的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2019，59（4）：52-54.

[16]王余娜，高顯舜，姚可榮.妊娠期糖尿病患者血清維生素D、白細胞介素-17水平與胰島素抵抗指數(shù)相關(guān)性研究[J].陜西醫(yī)學雜志，2020，49（11）：1429-1431，1439.

[17]楊秋娥，羅裕旋，王霞，等.不同分期EMs患者IL-33、IL-37、miR-155及25-（OH）VitD3表達及臨床意義[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2020，28（9）：1113-1115，1125.

[18]劉敏，劉學武，李子軍，等.妊娠期糖尿病患者趨化因子和氧化應(yīng)激指標水平與胰島素抵抗的相關(guān)性[J].中國婦幼保健，2021，36（6）：1237-1239.

[19]章穎，鄭莊.妊娠期糖尿病患者補充維生素D3對T淋巴細胞亞群水平的影響分析[J].糖尿病新世界，2020，23（22）：96-98.

[20]李慶，徐金玲，田文君.Th17細胞相關(guān)因子IL-17、IL-6、TGF-β及CRP在妊娠期糖尿病的作用研究[J].醫(yī)學檢驗與臨床，2019，30（3）：13-15.

（收稿日期：2021-06-07） （本文編輯：田婧）