劉 倩，張定堃，黃 偉，馬樂樂，劉慧敏，王 芳，楊 明，許潤春*，馬鴻雁*

中藥飲片多輔料共制的傳承挖掘與現(xiàn)代研究概況

劉 倩1，張定堃1，黃 偉1，馬樂樂1，劉慧敏1，王 芳2，楊 明2，許潤春1*，馬鴻雁1*

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 西南特色中藥資源國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 611137 2. 江西中醫(yī)藥大學(xué) 創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設(shè)備國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330004

多種輔料共制是中藥炮制的特色之一，對臨床療效起著至關(guān)重要的作用，但由于傳承不夠、創(chuàng)新不足、轉(zhuǎn)化不力，導(dǎo)致其現(xiàn)代研究進(jìn)展緩慢。整理了常見藥物的傳統(tǒng)多輔料炮制，總結(jié)了傳統(tǒng)多輔料共制的組合規(guī)律，根據(jù)固-液、固-固、液-液組合等不同的輔料物態(tài)和藥性助制、性味-病證與性味-控毒組合等不同的炮制目的，歸納并分析了傳統(tǒng)炮制目的為增效、減毒與矯味和現(xiàn)代研究較多的輔料（蜜酒、酒醋、姜礬與蜜麩）共制原理，以期為中藥飲片多輔料共制研究在新時代高質(zhì)量、高水平發(fā)展提供新的思路與技術(shù)，促進(jìn)中藥炮制的傳承、創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化。

中藥飲片；炮制；多輔料共制；組合規(guī)律；炮制原理

多輔料應(yīng)用是制藥行業(yè)與食品行業(yè)的常態(tài)。與單一輔料相比，多種輔料共用可綜合不同輔料的特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)“1＋1＞2”的作用。在中藥制藥行業(yè)，絕大部分中成藥包含2種以上輔料[1]，如固體制劑中常用的稀釋劑或填充劑、潤濕劑或黏合劑等，液體制劑常用的溶劑、增溶劑、防腐劑、矯味劑等。食品加工通常也會使用2種或多種復(fù)合調(diào)味料，如火鍋底料、蒸肉粉、海鮮粉等[2]。在中藥炮制學(xué)中，多輔料共制在傳統(tǒng)飲片炮制中也很常見，尤其在川幫的復(fù)制法、樟幫與建昌幫的麩炒法以及部分民族藥的炮制。作為中藥炮制的特色之一，多輔料共制不僅可利用多種輔料的性能組合調(diào)整藥物性能，增加藥物使用的靈活性與廣泛性，增利除弊，還能矯臭矯味、利于過程控制、便于飲片的貯存和保管，具有重要的臨床價值。然而，近現(xiàn)代以來，多輔料共制飲片嚴(yán)重萎縮，《中國藥典》2020年版僅保留了姜半夏、法半夏、制天南星、麩炒白術(shù)等少數(shù)品種。因此，有必要梳理傳統(tǒng)炮制中的多輔料共制品種，歸納總結(jié)多輔料共制的組合規(guī)律與目的，并對其現(xiàn)代研究進(jìn)行綜述，以期為中藥多輔料共制的傳承、創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化提供參考，為臨床用藥提供更優(yōu)質(zhì)飲片。

1 常見藥物多輔料炮制

多輔料共制在中藥飲片的發(fā)展歷程中普遍存在，歷代本草與炮制專著中記載有許多關(guān)于多輔料共制的方法，部分常見中藥的傳統(tǒng)多輔料炮制輔料與方法見表1。

表1 常見藥物多輔料炮制

Table 1 Preparation of common drugs with multiple excipients

藥材輔料著作中原文文獻(xiàn) 川烏酒、童便慢火上炙熱，好酒內(nèi)蘸如此七次，無令折藥力，更用童子小便內(nèi)蘸七次，掘一坑子，納深五寸，先用熱火，坑內(nèi)炙干，去火，坑內(nèi)酒約半升，天雄在內(nèi)，用瓷碗蓋定，周圍泥干，不教漏氣，冷定，取出用之 3 酒、醋每十兩以酒浸七日，掘土坑，用炭半稱煅赤，去火，以醋二升沃之，候干，乘熱入天雄在內(nèi)，小盆合一夜，取出，去臍用之 4 鹽、酒川烏頭一兩，用青鹽酒一盞，浸一宿，去皮尖焙干 5 鹽、生姜去皮，鹽水浸一月，取出切片，又以生姜汁浸一宿，炒干。如急用，只炮去皮尖，不必浸也 3 天南星生姜、漿水切片用漿水姜汁煮略存性 6 生姜、酒用酒同生姜自然汁浸四十九日切破焙干 7 生姜、蜜大天南星，一兩剉成片，用生姜半斤取汁，文火至于，卻入蜜半匙，直炒黃色取出 8 生姜、甘草炮裂熟片切，以姜汁小半盞同泡了，甘草叁錢剉浸二宿，焙，再焙，姜汁盡為度 8 白礬、皂莢白礬、皂莢同煮 9 蜜、酒南星三個，每個切作四段，逐個如蜈蚣法制即一蜜炙，一酒浸，一紙裹煨 3 生姜、朱砂、乳香南星一個，重半兩以上者，研為末，生姜自然汁和成一塊，入朱砂一粒豆大，乳香一粒豆大，和南星用文武火煨令香熟，切作薄片，焙干 3 生姜、川厚樸天南星一個，割如棋子塊，生姜一兩切，川厚樸一兩判碎，水三升同煮，令南星透，姜樸去，只用南星，切焙 3 姜汁、皂角、荊芥南星一兩，姜汁浸一夕煮干，皂角水一盞浸一夕煮干，荊芥水一盞浸一夕煮干，再焙 3 黑豆、青鹽天南星一兩半，黑豆二合，青鹽半兩，水煮透，取出焙稱，不用鹽豆 3 姜汁、皂莢姜汁浸透炮過或白礬、皂莢煮去其毒并曬干用10 生姜、白礬有用生姜汁白礬煮至中心無白點(diǎn)亦好11 生姜、羌活南星用羌活生姜同煮，無白心為度12 白術(shù)黃耆、石斛、牡蠣、麩分作四分，一分用黃耆同炒，一分用石斛同炒，一分用牡蠣炒，一分用麩皮炒，右各微炒黃色，去余藥，只用白術(shù)研細(xì)13 附子、姜、醋附子各一兩，入生姜四兩，用醋煮十?dāng)?shù)沸，焙干14 泔、土、蜜米泔水浸半日，土燕叨片，蜜水拌勻炒令褐色15 土、酒土炒微黃用之，又滋陰藥中再用酒拌蒸16 紫蘇、薄荷、黃芩、肉桂枳術(shù)丸用白術(shù)須以紫蘇、薄荷、黃芩、肉桂湯煮之17

續(xù)表1

續(xù)表1

藥材輔料著作中原文文獻(xiàn) 何首烏米泔、麩米泔浸透去黑皮，麩炒干 7 米泔、黑豆用何首烏……竹刀刮孝粗皮，米泔浸一夜切片，用黑豆三斗，每次用三升三合三勺，以水泡過，砂鍋內(nèi)鋪豆一層，首烏—層，重重鋪盡蒸之，豆熟取出去豆，將何首烏曬干，再以豆蒸，如此九蒸九曬乃用 4 姜、甘草剉，用生姜汁同泡了，甘草……浸兩宿，焙，再浸焙 8 米泔、黑豆、棗二斤，米泔水浸軟，竹刀子刮去皮，切作片子，用瓦甑蒸，先鋪黑豆三升，干棗二升上放何首烏，上更鋪棗二升，黑豆三升，用炊單復(fù)著上，用盆合定，候豆棗香熟，取出不用棗豆32 米泔、豆、牛膝將何首烏先用米泔水浸一日，以竹刀刮去粗皮，切作大片，用黑豆鋪甑中一層，卻鋪何首烏一層，再鋪豆一層，卻鋪牛膝一層，又豆一層重重相間，面上鋪豆蓋之，蒸以豆熟為度取起曬干，次日如前換豆再蒸，如此七次，去豆用30 豆、牛膝黑豆拌、蒸一次，牛膝拌，蒸一次25 豆、牛膝、人乳烏豆同牛膝蒸制如常法，最后用人乳浸曬三四十次33 附子生姜、米泔慢火炮制去皮，切作拾片，同生姜米泔淹一宿，去姜，薄片切焙干 8 童便、甘草童便浸一日，去皮切作四片，童便及濃甘草湯同煮汁盡為度，烘干15 黃連、甘草、童便濕紙包火炮裂，去皮臍切，有同黃連、甘草、童便煮34 防風(fēng)、鹽、黑豆用防風(fēng)一兩，判如黑豆大，鹽四兩，黑豆一合炒附子裂，去諸藥只用附子去皮臍 3 姜汁、鹽、甘草、童便每一個用甘草二錢，鹽水，姜汁、童尿各半盞同煮熟，出火毒一夜用之，則毒去也 4 甘草、防風(fēng)、童便切六片，先用甘草、防風(fēng)同煮三、四滾，去皮臍甘防，再用童便煮一日曬干，方無毒也16 鹽、姜有鹽姜汁煮者34 甘草、甘遂、酒切薄片用夏布包定，甘草二兩，甘遂二兩，二味捶碎，以燒酒二斤共浸半日，文武火煮，酒干為度35

古代文獻(xiàn)中傳統(tǒng)多輔料炮制常見藥物多為有毒藥物如何首烏、川烏、附子、天南星與半夏以及具有補(bǔ)益作用的地黃、白術(shù)等。多輔料共制使用較多的輔料有酒、醋、姜、甘草、米泔、白礬等，且不同輔料在炮制過程中多分開加入。

2 傳統(tǒng)多輔料共制的組合規(guī)律

根據(jù)輔料物態(tài)的不同，多輔料共制組合規(guī)律包括固-液組合、固-固組合、液-液組合等多種形式。常見的固-液組合包括蜜麩共制、酒鹽共制等，常見的固-固組合包括甘草黑豆共制、巴豆和麥麩同制等，常見的液-液組合包括酒醋共制、蜜酒共制等。此外，遵循中藥制藥“藥輔合一”[36]與“藥汁制”[37]理論，還有部分常見的藥物組合，也作為多輔料共制特例，如生姜甘草共制、砂仁陳皮共制等。

根據(jù)炮制目的的不同，多輔料共制組合規(guī)律包括藥性助制、性味-病證與性味-控毒組合。傳統(tǒng)多輔料共制主要運(yùn)用“中藥藥性相制”理論和“七情和合”的配伍理論，選擇適合的炮制輔料，用以制約藥物的偏性，增強(qiáng)藥物療效，達(dá)到臨床用藥的要求。古代文獻(xiàn)中的大部分多輔料炮制藥物都遵循該制藥論原則[38]，藥性助制可分為同性輔料組合、異性輔料組合、單行輔料組合。同性輔料組合是指炮制輔料性味相同，所起的作用也相似。如《醫(yī)宗必讀》中酒與砂仁共制地黃，“酒、砂仁砂鍋柳甑九蒸九曝至透熟純黑”[15]。砂仁和酒性味都是辛熱之性，酒炒制其寒，佐以砂仁沉香納氣歸腎，疏地黃之滯[39]。異性輔料組合指炮制輔料性味不同，炮制過程中的作用也不相同?！夺t(yī)方集解》中使用童便與酒制香附，“童便酒炒”[40]。童便性涼，制香附可引藥入血并增強(qiáng)止痛作用，酒性辛溫，浸潤后炒制可行藥勢、通經(jīng)絡(luò)而止痛[41]。各輔料針對不同的環(huán)節(jié)和目的稱為單行輔料組合，《本草述》載：“蒸女貞實(shí)，先將上好老酒浸一宿，次日用黑豆蒸，如此者九，以其性寒故也”[42]。女貞子酒浸后加黑豆蒸可緩和其寒性。現(xiàn)代認(rèn)為，女貞子經(jīng)酒制后可緩和其寒滑之性，加黑豆蒸可增強(qiáng)補(bǔ)肝腎作用[43]。在簡單的藥性相制基礎(chǔ)上，進(jìn)一步考慮機(jī)體病證的特殊性進(jìn)行多輔料共制的組合為性味-病證組合，《醫(yī)家四要》中有蜜酒合制五味子，“蜜酒拌蒸，曬干焙，臨用再研碎”[44]。蜂蜜可增強(qiáng)五味子的潤肺止咳作用，酒的加入可制約蜜五味子易戀邪的缺點(diǎn)。性味-控毒組合指在簡單的藥性相制基礎(chǔ)上，進(jìn)一步考慮輔料對狹義毒性或副作用的控制，《普濟(jì)方》中使用姜汁與牛膽炮制天南星，“姜汁浸一夕牛膽拌炒”[3]。天南星性溫?zé)幔懼旧硇院芍萍s了天南星的溫燥之性，姜汁則可消除天南星對黏膜的刺激性。

3 傳統(tǒng)多輔料共制目的

3.1 多輔料協(xié)同減毒

對于天南星、半夏與何首烏等有毒中藥，多輔料共制可降低藥物毒性，提高臨床用藥安全性，最大化地發(fā)揮臨床治療效果?！杜谥舜蠓ā分惺褂冒椎\與生姜炮制半夏，“用白礬湯入姜汁浸透洗凈用無白星為度造曲法用半夏不拘多少將滾湯泡過宿搗爛每一斗入生姜一斤同搗之作”[45]。此炮制方法至今仍應(yīng)用于半夏解毒?！夺t(yī)學(xué)入門》中采用姜礬制天南星，“或用姜汁、白礬煮至中心無白點(diǎn)亦好”[11]。白礬能減少天南星刺激性成分草酸鈣針晶、凝集素，生姜對天南星刺激性成分沒有破壞作用，但其中的姜辣素成分可減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)[46]。《景岳全書》中有：“酒浸軟，竹刀刮去皮同牛膝蒸”和“將何首烏先用米泔水浸一日，以竹刀刮去粗皮，切作大片，用黑豆鋪甑中一層，卻鋪何首烏一層……如此七次，去豆”[47]。使用牛膝與酒、米泔水與黑豆等輔料炮制何首烏。牛膝制何首烏增強(qiáng)其補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨之功效，黃酒相助矯味，黑豆入腎經(jīng)，現(xiàn)代研究表明，黑豆不僅能增強(qiáng)何首烏滋補(bǔ)肝腎療效，更能顯著降低其半數(shù)致死量（median lethal dose，LD50），炮制過程中蒽醌類成分、二苯乙烯苷的降低可能是肝毒性減少的原因[48-51]。

3.2 多輔料協(xié)同增效

“相資為制”是指用藥性相似的輔料或中藥來炮制，以增強(qiáng)藥效?！侗静菥V目》中吳茱萸與土制高良姜，“……亦有同吳茱萸東壁土拌炒用過者”[4]，吳茱萸性熱，可增強(qiáng)高良姜散寒作用，土炒可增強(qiáng)其和中安胃、止嘔止瀉的功效。蜜酒共制豨薟草在《圖經(jīng)本草》中“……入甄中層層灑酒與蜜蒸之，又曝，如此九過則已，氣味極香美”[52]，《本草正》言：“用蜜酒層層和灑，九蒸九曝、蜜丸空心酒吞，多寡隨宜，善治中風(fēng)”[53]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)豨薟草蜜酒制品在抗特異性炎癥和抗免疫性炎癥方面抑制作用較生品高，這可能與豨薟草蜜酒制后產(chǎn)生了新的化學(xué)成分3,4-二羥基苯乙酮、洋川芎內(nèi)酯H與5′′-甲氧基表松脂素有關(guān)[54-55]。

3.3 多輔料協(xié)同矯味

動物藥常因其具有特殊不良?xì)馕抖鴮?dǎo)致患者接受度低，所以許多中藥多輔料共制都帶有矯臭、矯味的作用?！夺匝伦鹕珪分惺褂没ń放c酒共制紫河車，“一個，洗去紫血，入瓶內(nèi)，酒一杯花椒一錢，封口煮，去椒”[56]。紫河車經(jīng)與花椒和酒同煮后，除去了其大量的血污和脂肪，矯正了其特異的血腥氣，可提高患者的服藥順應(yīng)性[57]。蜜麩炒對腥臭類動物藥有矯正不良?xì)馕杜c改善外觀顏色的作用，《貴州中藥飲片炮制規(guī)范》1975年版中使用蜜麩炮制僵蠶矯味賦色，“取僵蠶，揀選干凈，加入蜜炙麥麩（每斤僵蠶約用蜜炙麥麩二兩），按麩炒法炮制”[58]。

4 多輔料共制現(xiàn)代研究

4.1 多輔料共制的炮制作用與機(jī)制

隨著科技的不斷發(fā)展，傳統(tǒng)多輔料炮制的科學(xué)性逐漸被證明。部分藥材的炮制作用與機(jī)制見表2。

4.2 多輔料共制的原理研究

4.2.1 蜜酒共制 蜂蜜有滋養(yǎng)、潤燥、解毒的特性，炮制藥材時能發(fā)揮潤肺止咳或糾正藥物偏性的作用，有“蜜炙甘緩而潤肺”之說[88]。蜂蜜與其他輔料共制由古代的27種組合發(fā)展至今蜜酒共制法使用較多[89]。藥物酒炙后可借酒之辛熱之性，緩和藥物的寒性，引藥上行，并增強(qiáng)活血通絡(luò)的作用。蜜酒共制常用于大黃、甘草、桑白皮等[90]，可改變藥物性質(zhì)、增加有效成分含量，延長儲存期。李燕芳等[91]采用高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）測定生大黃與蜜酒制大黃番瀉苷類、蒽醌類和沒食子酸等17種成分進(jìn)行定量分析。結(jié)果顯示，有13種成分含量發(fā)生了變化，蜜酒炮制大黃后瀉下成分番瀉苷類與蒽醌類成分的含量比生大黃低，而具有抗菌、抗腫瘤、抗糖尿病等藥理作用的沒食子酸含量明顯比生大黃高，原因可能為大黃中相應(yīng)的結(jié)合蒽醌類和鞣質(zhì)類成分受熱分解并轉(zhuǎn)化成沒食子酸，使沒食子酸含量升高（圖1）。但該研究只將蜜酒制大黃與生大黃的含量進(jìn)行了對比，未與蜜、酒單一制大黃的成分比較，還需完善。文華玲等[92]探索酒蜜炙法對甘草的影響，發(fā)現(xiàn)甘草蜜酒炙品比蜜炙品的貯藏期延長，其原因可能是酒中的乙醇具有強(qiáng)烈的揮發(fā)作用可帶動甘草中水分的揮發(fā)，對炙品有干爽的作用。第2次投蜜，是不經(jīng)摻水的煉蜜，且飲片又已炒至7成干，所加的蜜不滲入飲片的內(nèi)部而是包附于表面形成一光亮的蜜層從而起到保護(hù)的作用，使甘草炙品的貯藏期延長，另外酒的殺菌作用也有利于甘草的儲存。甘草的蜜酒炙品的甘草酸含量比蜜炙品下降，則去氧皮質(zhì)甾酮樣作用就顯著減弱，服用后出現(xiàn)的浮腫、血壓上升等不良反應(yīng)也相應(yīng)減少，和中補(bǔ)脾作用更能充分顯示出來。另外，甘草中的甘草苷在蜜炙品和生品中沒有差別，甘草苷能改善血液循環(huán)、增強(qiáng)身體的抵抗力、促進(jìn)胃組織新生。

表2 多輔料共制中藥現(xiàn)代研究

Table 2 Modern research on processing traditional Chinese medicine with multiple excipients

藥材輔料炮制作用與機(jī)制文獻(xiàn) 天南星生姜、白礬、甘草生姜中的姜辣素可拮抗天南星刺激性、毒性；白礬可通過溶蝕天南星中由無機(jī)草酸鈣和有機(jī)蛋白類物質(zhì)組成的毒針晶而解毒；甘草的甘草酸具有吸附作用，水解后生成葡萄糖醛酸，能與含羥基等有毒物質(zhì)混合，生成難于吸收的結(jié)合型葡萄糖醛酸而達(dá)到解毒目的；小鼠腹膜刺激實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)姜礬制品組小鼠發(fā)生扭體反應(yīng)只數(shù)和次數(shù)均較生品組明顯減少59-62 半夏生姜、白礬；甘草、石灰生姜中姜辣素可拮抗掌葉半夏毒針晶刺激性、毒性，其機(jī)制可能是抑制了包括巨噬細(xì)胞激活、炎癥因子釋放、中性粒細(xì)胞遷移聚集的致炎毒性；甘草中的甘草酸類物質(zhì)具有抗炎活性，可以減輕半夏毒針晶所致的炎癥反應(yīng)；白礬水可溶解半夏中的有毒成分草酸鈣針晶，破壞針晶的晶形結(jié)構(gòu)，使其刺激性減弱甚至消失。鎮(zhèn)咳作用實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)姜礬制半夏與生半夏均可以顯著延長氨水引咳小鼠的潛伏期和減少咳嗽次數(shù)，但姜礬制半夏鎮(zhèn)咳作用更優(yōu)；協(xié)同戊巴比妥鈉作用實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)生半夏和甘草石灰共制法半夏水提物對小鼠有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，但法半夏的作用效果強(qiáng)于生半夏63-67 何首烏黑豆汁、酒；黑豆汁、生姜汁；黑豆汁、米泔水；黑豆汁、甘草汁；黑豆汁、熟地汁復(fù)合輔料制備的制何首烏中游離蒽醌含量：黑豆汁生姜汁何首烏＞黑豆汁米泔水制何首烏≈黑豆汁甘草汁制何首烏＞黑豆汁熟地汁制何首烏＞黑豆汁制何首烏（對照）68-70 延胡索米湯、白帆、醋借助米湯中的淀粉和白帆的澀性來增加延胡索的澀性，使切出的飲片薄而不破碎，切面光亮；醋與延胡索生物堿結(jié)合成鹽，增加水溶性而提高療效；醋制也可引藥入肝而增效71-72 香附鹽、酒、醋、生姜小鼠熱板鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)中痛閾值的作用強(qiáng)弱依次為四制香附＞醋香附＞生香＞酒香附73-75 女貞子酒醋、酒鹽、酒醋鹽白酒醋拌蒸后有利于齊墩果酸的提??；醋制能促使一部分齊墩果酸及其異構(gòu)物轉(zhuǎn)化為齊墩果酸，減少酒炙品的灰白色粉樣物質(zhì)；鹽制可能有助于潛在功能成分的轉(zhuǎn)化，紅景天苷的峰強(qiáng)度均增強(qiáng)76-77 小茴香鹽、酒、醋、童便四制小茴香可降低血瘀模型大鼠的血液全血黏度和血漿度；小茴香四制后揮發(fā)油含量降低，可緩和藥物刺激性78-79 益母草姜、酒、醋、童便；姜、酒、醋、鹽姜酒醋童便制益母草中鹽酸益母草堿的含量比姜制、酒制、鹽制及姜酒醋鹽制益母草高80 三棱蜜、醋、麩三棱采用蜜麩和醋一起進(jìn)行炮制，能緩和三棱的峻猛之性、增強(qiáng)療效81-82 白附子姜、礬以鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗炎、鎮(zhèn)痛藥理作用為比較對象時，白附子不同炮制品藥效從強(qiáng)到弱依次為姜礬共制品＞礬制品＞生品＞姜制品；白礬水浸泡及加熱煮制均可促進(jìn)白附子毒性成分凝集素蛋白形成沉淀；附子經(jīng)過姜制后對心衰大鼠的復(fù)蘇具有治療作用，其機(jī)制為通過提升心舒張功能，心收縮功能，心率或其聯(lián)合作用等不同途徑加強(qiáng)心臟功能83-85 附子甘草、黑豆甘草黑豆共制的淡附片毒性成分雙酯型生物堿較炮制前降低了約97%，單酯型生物堿較鹽附子增加了約1.26倍；而甘草與黑豆單獨(dú)制飲片的雙酯型生物堿降低了約98%，單酯型生物堿均增加了約0.6倍；淡附片對二甲苯致小鼠耳腫脹和蛋清致大鼠足腫脹具有抑制作用，也可顯著延長冰醋酸致小鼠扭體反應(yīng)潛伏期，短時間內(nèi)提高環(huán)磷酰胺致免疫低下小鼠模型的外周血紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板數(shù)量，具有提高免疫功能作用86-87

圖1 大黃番瀉苷類與蒽醌類成分轉(zhuǎn)化為沒食子酸

4.2.2 酒醋共制 藥物的多種有效成分，如生物堿及其鹽類、苷類、鞣質(zhì)、有機(jī)酸、揮發(fā)油等皆易溶于酒中，故酒制后易于有效成分的釋出，以提高療效[93]。醋制對飲片的作用有引藥入肝、減輕毒性、矯臭矯味、改變質(zhì)地、促進(jìn)有效成分溶出等[94]。酒醋共制可同時發(fā)揮“酒制升提”與“醋制入肝”的作用，多用于延胡索、香附等生物堿、揮發(fā)油、黃酮類含量較高的藥物及具有腥臭氣味的動物藥，如玳?！，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，酒醋共制可增強(qiáng)延胡索中生物的溶解度。Wu等[95]采用HPLC測定酒醋制延胡索生物堿的變化，發(fā)現(xiàn)延胡索酒醋炮制后生物堿的溶解度有所提高。炮制過程中，醋中的醋酸與酒中的乙醇能與延胡索相互作用，形成水溶性鹽，從而增加其溶解度，其可能發(fā)生反應(yīng)的部位見圖2。

賴昌生[72]在延胡索炮制傳統(tǒng)醋制法基礎(chǔ)上疊加酒制法，也發(fā)現(xiàn)酒與醋能提高延胡索乙素等生物堿的煎出量。醋為弱酸，可與游離生物堿結(jié)合生成鹽，生物堿的醋酸鹽更易被水溶出（圖3）。酒既有極性溶媒的性質(zhì)，又有非極性溶媒的性質(zhì)，是一種良好的溶劑，游離生物堿及其鹽類都易溶于酒，可促進(jìn)延胡索中的游離生物堿向藥材表面遷移。此外，酒醋制延胡索也可解決生品延胡索易生霉蛀難貯存的問題，使其可長期保管而不變質(zhì)。

圖2 酒醋共制延胡索后生物堿可能發(fā)生反應(yīng)的化學(xué)部位

圖3 延胡索乙素與醋酸反應(yīng)

4.2.3 姜礬共制 姜汁制是藥汁制中常見制法之一，現(xiàn)代姜制方法多為姜汁炒、姜汁煮。其中沿用姜制飲片有17種，國家藥典收載7種。姜汁制主要適用于祛痰止咳、降逆止嘔功效的中藥[96]。白礬既是常用的礦物藥之一，也是炮制中的固體輔料，與藥物共制既有減毒增效之功還可防止藥物腐爛[97-98]。姜礬在現(xiàn)代研究中常作為半夏、天南星與白附子的炮制輔料。竹小全[99]根據(jù)酸性染料比色法的原理，在417 nm波長下測定水煮半夏、姜半夏、礬半夏與姜礬半夏中有效成分總生物堿含量。不同輔料制備的半夏樣品中總生物堿含量從高到低依次為姜礬制半夏＞礬制半夏＞姜制半夏＞水煮半夏。姜礬共制半夏總生物堿含量最高，其原因可能是姜礬的加入使生半夏中多種形式存在的生物堿變成游離的生物堿，使測得的總生物堿含量升高。余家奇等[100]用HPLC法測定不同炮白附子中桂皮酸含量，在所測定的9個樣品中，姜、礬煮制白附子中桂皮酸含量最低，說明姜、礬煮制白附子毒性最小。其原因之一可能是在白礬的催化下促進(jìn)桂皮酸與姜中的主要成分姜酚發(fā)生酯化反應(yīng)，導(dǎo)致桂皮酸含量降低（圖4）。

圖4 桂皮酸與姜酚的酯化反應(yīng)

曾頌等[101]研究生半夏、白礬制半夏與姜礬共制半夏對小鼠的鎮(zhèn)咳作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三者均可以延長氨水引咳潛伏期和減少咳嗽次數(shù)，其中姜礬共制半夏的鎮(zhèn)咳作用最強(qiáng)。吳紫君等[102]采用Bliss法設(shè)計實(shí)驗(yàn)研究生天南星與姜礬制南星急性毒性，小鼠分別單次ip天南星及其制品水提液，連續(xù)觀察14 d，記錄小鼠的毒性反應(yīng)，以急性死亡率為指標(biāo)，測定LD50。生天南星水提液的LD50為21.508 g/kg，而ip姜礬制天南星水提液不出現(xiàn)死亡，說明ip天南星生品有明顯急性毒性，但經(jīng)過姜礬共制后毒性明顯降低?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，天南星的毒性作用機(jī)制是植物內(nèi)所含的針晶類物質(zhì)具有機(jī)械刺激作用，可引發(fā)類似炎癥的癥狀，生品經(jīng)炮制后針晶針尖鈍化、數(shù)量劇減，能達(dá)到減毒的效果[61,103]。

4.2.4 蜜麩共制 蜜麩作為樟幫和建昌幫獨(dú)具特色的固體炮制輔料，有其他固體輔料所不具有的炮制作用，多用于升麻、白術(shù)、枳殼、蒼術(shù)、僵蠶等。用蜜麩的目的是矯臭、矯味、賦色，從而達(dá)到健胃和中，減少某些藥物的刺激性和不良反應(yīng)[104-105]。麥麩在炮制過程中可發(fā)揮中間傳熱體的作用，并會吸附藥材中所含油脂[106]，而蜜可降低麥麩的吸附作用。王文凱等[107]以多指標(biāo)分析，采用正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選樟幫蜜制麥麩最佳工藝：加蜜量為麥麩量的30%，加水量為蜜量50%，炮制時間90 s，炮制溫度90℃。祝婧等[108]采用升麻及其炮制品治療大鼠和小鼠的脾氣虛，以小鼠胃殘留率和小腸推進(jìn)率、大鼠血清胃泌素含量和血漿胃動素含量為指標(biāo)考察其胃腸功能的變化，結(jié)果表明，蜜麩升麻對脾氣虛胃腸功能的治療作用優(yōu)于生升麻和蜜升麻。蜂蜜緩和了升麻過強(qiáng)的辛散之力，麩皮增其和中益脾的功效。趙清等[109]采用CIELAB顏色分析法分析僵蠶及其炮制品的實(shí)際視覺描述，蜜麩炒僵蠶的外表顏色金黃且?guī)в薪瓜銡馕?，得出其外觀及氣味能減低患者對僵蠶的抵抗心理，并采用HPLC法測定草酸銨的含量，發(fā)現(xiàn)蜜麩炒僵蠶的草酸銨含量明顯比其他制法的僵蠶低。僵蠶中含有的草酸銨雖然是其抗驚厥的有效成分，但生品中過多的草酸銨會引起人體血氮升高從而導(dǎo)致患者昏迷和抽搐，因此可通過蜜麩炒來適度降低草酸銨含量。豐素娟[110]比較了滑石粉炒法、酒制法、酒悶砂炒法和蜜麩炒制法4種不同的地龍傳統(tǒng)炮制方法，結(jié)果認(rèn)為采用酒悶蜜麩炒制地龍，其成品佳，矯味除臭而不傷脾胃，并可避免因高溫而有效成分流失。

江西建昌幫亦有蜜糠升麻等特色炮制品種，祝婧等[111]采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對升麻不同炮制品中揮發(fā)性成分進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)蜜糠升麻中揮發(fā)性成分種類較生品及蜜麩制品明顯增加。其原因可能是谷糠對油脂類成分無明顯吸附作用，且富含的亞油酸、油酸、十六烷酸等脂肪酸[112]和亞油酸等成分在炮制過程中遇熱后容易滲出并進(jìn)入升麻藥材組織內(nèi)部，在高溫、有氧條件下與升麻中揮發(fā)性組分發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，從而使蜜糠升麻揮發(fā)油中化合物種類明顯增加。

5 結(jié)語

多輔料共制應(yīng)用歷史悠久，歷代炮制專著、本草文獻(xiàn)、醫(yī)籍醫(yī)案甚至民族醫(yī)藥中均存在多輔料炮制實(shí)例，但對其挖掘不夠，對于古人使用多輔料炮制的原始意圖認(rèn)識不足。其中既有精華，亦有糟粕，如何去蕪存菁，是需要解決的問題。現(xiàn)代研究對于多輔料炮制原理認(rèn)識不夠，尤其是多種輔料如何與藥物進(jìn)行性、味、效組合，如何發(fā)揮“1＋1＞2”的作用不明，多種輔料的組合規(guī)律認(rèn)識不夠，難以科學(xué)指導(dǎo)多輔料炮制飲片的臨床應(yīng)用與工業(yè)開發(fā)。

中藥炮制輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也是阻礙中藥多輔料共制發(fā)展的一大問題，如輔料來源復(fù)雜、歷史沿用多樣、無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等[113]。雖然藥典及地方炮制規(guī)范對部分炮制用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)做出了規(guī)定，但仍有一些炮制輔料沒有可以依循的標(biāo)準(zhǔn)。因此，需盡快完善炮制輔料標(biāo)準(zhǔn)，使炮制輔料有標(biāo)準(zhǔn)可依，也可促進(jìn)多輔料共制特色飲片的開發(fā)與應(yīng)用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Inheritance, excavation and modern research overview of multi auxiliary co-production of traditional Chinese medicine decoction pieces

LIU Qian1, ZHANG Ding-kun1, HUANG Wei1, MA Le-le1, LIU Hui-min1, WANG Fang2, YANG Ming2, XU Run-chun1, MA Hong-yan1

1. State Key Laboratory of Southwest Chinese Medicine Resources, School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. State key Laboratory of Innovation Medicine and High Efficiency and Energy Saving Pharmaceutical Equipment, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China

Co-processing of multi auxiliary is one of the characteristics of traditional Chinese medicine processing, which plays a crucial role in clinical efficacy. However, due to the lack of inheritance, innovation and transformation, modern research progress is slow. The traditional multi auxiliary processing of common drugs are summarized in this paper, and the combination law of traditional multi auxiliary materials are summarized. According to the different processing purposes of auxiliary materials states in solid-liquid, solid-solid and liquid-liquid combinations, medicinal properties assisting processing, and nature/flavor-symptom and nature/flavor-reducing toxicity combinations and the traditional processing aiming to increase efficiency, reduce toxicity and rectify flavor are concluded and the co-system of the auxiliary materials, the principle of the co-production of honey wine, wine vinegar, ginger alum and honey bran are also analyzed in this paper, in order to provide new ideas and technologies for high-level research of multi auxiliary co-production of traditional Chinese medicine decoction pieces in the new era, and promote the inheritance, innovation and transformation of traditional Chinese medicine processing.

traditional Chinese medicine decoction pieces;processing; multi auxiliary co-production; combination rule; processing principle

R283.1

A

0253 - 2670(2022)07 - 2184 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.07.029

2021-08-23

國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項(xiàng)目（2018YFC1707205）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81960714）；成都中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)學(xué)科特色創(chuàng)新科研團(tuán)隊(duì)（CXTD2018006）

劉 倩，女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幹苿┬录夹g(shù)、新劑型和炮制研究。E-mail: 2385456562@qq.com

許潤春，女，副教授，碩士生導(dǎo)師，博士，研究方向?yàn)橹兴幣谥浦苿-mail: 309786953@qq.com

馬鴻雁，女，副教授，碩士生導(dǎo)師，博士，研究方向?yàn)樗幬锓治?。E-mail: 253557538@qq.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]