韓佳琦，劉哲鵬

上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院藥物制劑（設(shè)備與工藝）研究所（上海，200093）

0 引言

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems，TDDS）是指在皮膚表面給藥，通過皮膚以固定劑量和可調(diào)節(jié)速率遞送藥物，經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部治療作用的給藥系統(tǒng)，是一種改良的藥物遞送系統(tǒng)［1］。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)相較于口服、注射等給藥方式具有許多優(yōu)勢：①避免肝臟的首過效應(yīng)；②藥物吸收不受胃腸道內(nèi)pH 值、食物及其他藥物等因素的影響；③具有控釋效果；④維持恒定的有效血藥濃度，避免因吸收過快產(chǎn)生血藥濃度過高引起不良反應(yīng)；⑤給藥方便，安全性高，患者順應(yīng)性好。事實(shí)證明，該技術(shù)可以成功替代各種侵入式給藥方式。目前，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)對疼痛控制以及心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等疾病治療方面均產(chǎn)生了重大的影響。

1 經(jīng)皮給藥機(jī)制

皮膚是人體最大的組織也是最外層的屏障，不僅可以防止體內(nèi)的水分流失，也可以防止體外微生物的侵入。皮膚包括角質(zhì)層(stratum corneum，SC)、活性表皮層組成的表皮層、真皮層和皮下脂肪層，其中角質(zhì)層是藥物透皮吸收的主要障礙。角質(zhì)層由死亡的、扁平的、富含角蛋白的細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞組成，由于其高密度（干燥狀態(tài)下為1.4 g/cm3）和低含水量（15%～20%）而具有阻礙藥物滲透的能力。連續(xù)替換的角質(zhì)層則進(jìn)一步增強(qiáng)皮膚的屏障功能，限制藥物透皮的生物利用度［2］。

藥物經(jīng)皮膚吸收途徑包括皮膚附屬器途徑和表皮途徑［3］，如圖1 所示。皮膚附屬器途徑是指藥物通過毛囊、皮脂腺和汗腺被吸收，但由于皮膚附屬器在皮膚表面所占的面積僅為0.1%，因此不是藥物透皮吸收的主要途徑。表皮途徑是指藥物先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物進(jìn)入角質(zhì)層，穿過角質(zhì)層到達(dá)活性表皮后繼續(xù)擴(kuò)散到達(dá)真皮，最后被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)。而藥物通過角質(zhì)層有兩種途徑：①細(xì)胞間途徑：藥物通過角質(zhì)層細(xì)胞之間的間隙到達(dá)活性表皮；②跨細(xì)胞途徑：藥物穿過角質(zhì)層細(xì)胞到達(dá)活性表皮。其中表皮途徑是藥物透皮吸收的主要途徑。

圖1 藥物經(jīng)皮膚吸收途徑示意圖Fig.1 Schematic diagram of drug absorption through the skin

2 藥物經(jīng)皮滲透影響因素

影響藥物經(jīng)皮滲透的因素分為以下3 類：①藥物的理化性質(zhì)；②劑型影響；③皮膚生理因素。

2.1 藥物的理化性質(zhì)

理想的經(jīng)皮吸收藥物應(yīng)具備的理化性質(zhì)，見表1。

表1 適合經(jīng)皮給藥的藥物理化性質(zhì)Tab.1 Physical and chemical properties of drugs suitable for transdermal administration

2.2 經(jīng)皮給藥劑型

2.2.1 經(jīng)皮給藥傳統(tǒng)劑型

傳統(tǒng)的經(jīng)皮給藥劑型包括液體類制劑、膏劑、凝膠劑、涂膜劑、貼劑、噴霧劑，見表2。

表2 傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥劑型Tab.2 Traditional dosage form for transdermal delivery

經(jīng)皮給藥傳統(tǒng)劑型，在藥物經(jīng)皮滲透方面都不夠理想。為了改善這一問題，科研人員研制出各種經(jīng)皮給藥新劑型作為經(jīng)皮給藥的載體。

2.2.2 經(jīng)皮給藥新劑型

相較于傳統(tǒng)劑型，新劑型的粒徑更小，屬于納米級別，粒徑越小越容易穿過角質(zhì)層，且新劑型對藥物均有較高的增溶能力，可以提高載藥量。在新劑型中添加凝膠基質(zhì)，可以在保留新劑型高效透皮優(yōu)點(diǎn)的基礎(chǔ)上增加制劑黏度，延長藥物在皮膚上的滯留時間，產(chǎn)生緩釋作用。常見的經(jīng)皮給藥新劑型見表3。

表3 經(jīng)皮給藥新劑型Tab.3 New dosage forms for transdermal administration

2.3 皮膚生理因素

皮膚的生理因素對藥物經(jīng)皮滲透的效果有直接影響。皮膚的水合作用可以使藥物更容易透過皮膚吸收，當(dāng)角質(zhì)層含水量達(dá)到50% 以上時，藥物的通透性可以增加5～10 倍。角質(zhì)層使得藥物經(jīng)皮吸收具有局限性，而角質(zhì)層厚度的差異與人皮膚不同部位、年齡、性別與病變等多種因素有關(guān)。當(dāng)皮膚有明顯炎癥時（如潰瘍、燙傷）皮膚血流加快，可促進(jìn)藥物透皮吸收，而某些皮膚疾?。ㄅＦぐ_、硬皮病等）則會使皮膚角質(zhì)層致密，減少藥物的透過。除此之外，皮膚溫度直接影響藥物的透過，溫度越高藥物的透皮速度越快。

3 促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的方法

3.1 物理促滲技術(shù)

促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的物理方法常見的包括離子電滲技術(shù)、電穿孔、超聲促滲技術(shù)與微針等。

離子電滲技術(shù)（iontophoresis，IOP）借助兩個電極（陽極和陰極）向皮膚施加低密度電流（0.3～0.5 mA/cm2），在電流的作用下，皮膚的滲透性增加，促進(jìn)藥物的滲透［13-14］。IOP 的一個優(yōu)勢是通過IOP 經(jīng)皮給藥可以使藥物逐漸釋放到全身循環(huán)中，同時在血液中保持一定濃度。IOP 通常被認(rèn)為僅適用于具有較高疏水性的帶電低分子量化合物。近日，F(xiàn)ukuta［15］首次證明了 IOP 還可以用作生物大分子藥物（例如抗體和抗細(xì)胞因子治療劑）的經(jīng)皮遞送，這種無創(chuàng)且有效的藥物輸送有望改善更多患者的生活質(zhì)量。

電穿孔（electroporation）是一種使用瞬態(tài)高壓脈沖在角質(zhì)層中形成小孔，從而促進(jìn)藥物擴(kuò)散的物理促滲技術(shù)。電穿孔可以通過調(diào)節(jié)電場參數(shù)以控制透皮的滲透速率和程度［16］，且高壓脈沖在皮膚上產(chǎn)生的孔道可逆，對皮膚損傷較小。Tartaglia等［17］在治療顳下頜疾病（TMD）相關(guān)疼痛時引入電穿孔技術(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示電穿孔技術(shù)可以促進(jìn)藥物滲透到滑膜組織中，達(dá)到與傳統(tǒng)藥物注射治療相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果。

超聲促滲技術(shù)（sonophoresis）是利用超聲波產(chǎn)生熱輻射，使局部皮膚溫度升高，毛細(xì)血管擴(kuò)張，血流加快，提高藥物分子的擴(kuò)散性能和藥物的溶解度從而促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，而超聲波的空化效應(yīng)則可以引起皮膚脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)的局部紊亂，電阻降低，從而降低藥物穿透皮膚的阻力，超聲停止后皮膚屏障功能可很快恢復(fù)［18］。研究發(fā)現(xiàn)，藥物透皮中應(yīng)用低頻超聲比高頻超聲效果好，梁哲浩等［19］測定2.5% 鹽酸利多卡因凝膠在20 kHz超聲波作用下，鹽酸利多卡因凝膠2 h 累積經(jīng)皮滲透量是被動擴(kuò)散的9.3 倍。

微針(microneedles，MNs)是一種通過微電子制造技術(shù)或微鑄模技術(shù)制成的微型針狀結(jié)構(gòu)，長度從幾十微米到幾百微米，可穿透表皮到達(dá)真皮表層，且無痛、無毒、對皮膚刺激小，可有效提高藥物的經(jīng)皮透過量［20］。其中利用在生物體內(nèi)可降解的聚合物包裹藥物制成的可溶性微針是目前的研究熱點(diǎn)，可溶性微針在刺入皮膚后可自行溶解并釋放封裝在微針內(nèi)部的藥物［21］。Baek 等［22］在生物相容性聚乙烯左旋丙交酯(PLLA) 微針上包被了(290.6±45.9)μg 的利多卡因，在刺進(jìn)皮膚后 1、2、5 min 后利多卡因的釋放量是恩納乳膏遞送進(jìn)皮膚內(nèi)利多卡因量的22.0、13.6、14.倍。

除上述幾種常見的物理促滲技術(shù)，駐極體、磁場導(dǎo)入、熱穿孔、光機(jī)械波等物理技術(shù)也可以實(shí)現(xiàn)促滲的目的，見表4。

表4 不同功能CDSS 的優(yōu)勢和局限Tab.4 Advantages and limitations of different functions of CDSS

為進(jìn)一步促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透，研究人員嘗試同時使用多種物理促滲技術(shù)或者將物理促滲技術(shù)與經(jīng)皮給藥新劑型進(jìn)行結(jié)合。Huang 等［27］將微針與電穿孔技術(shù)進(jìn)行組合，有效地將DNA 和siRNA 傳遞到小鼠皮膚中。與僅使用電穿孔進(jìn)行治療相比，預(yù)先使用微針滾輪打孔輔助的這種電穿孔方案不僅可以實(shí)現(xiàn)在低電壓條件下的核酸遞送，而且具有更高的安全性。Gabriela 等［28］發(fā)現(xiàn)將微針和微乳組合用于乳房皮膚局部給藥，可以進(jìn)一步改善塞來昔布的經(jīng)皮滲透性。

3.2 促滲劑法

促滲劑法是指通過添加促滲劑改變皮膚結(jié)構(gòu)，可逆地改變皮膚角質(zhì)層的屏障功能從而增加皮膚滲透性。滲透促進(jìn)劑必須是無毒、無過敏、藥理學(xué)惰性、無味、價廉且與藥物和賦形劑相容的?；瘜W(xué)促滲劑可分為亞砜及其類似物、表面活性劑類、吡咯酮類、脂肪酸類、天然促滲劑等。常用的有二甲亞砜、氮酮、亞油酸、尿素、Q 一吡咯烷酮、丙二醇、薄荷醇等。傳統(tǒng)的化學(xué)促滲劑易引起皮膚過敏等不良反應(yīng)，且生物相容性低。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)生物促滲劑也能有效促進(jìn)藥物透皮吸收，相較于化學(xué)促滲劑，生物促滲劑具有毒性低、促滲范圍廣、生物相容性良好等特點(diǎn)。已通過實(shí)驗(yàn)證明具有促滲效果的生物促滲劑包括：促滲肽［29］、脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑［30］、氨基酸衍生物［31］和神經(jīng)酰胺及其類似物［32］。截至到目前，科學(xué)家們對生物促滲劑的了解還十分有限，其相關(guān)的成藥性、安全性等問題仍待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語

1979 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個經(jīng)皮給藥貼片Transderm-Scop，用于預(yù)防暈車引起的惡心嘔吐。此后，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)因其獨(dú)特的優(yōu)勢，成為除口服和注射外最重要的給藥方式。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)最主要的目的是使藥物透過皮膚角質(zhì)層向體內(nèi)遞送。在促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透方面，劑型、促滲技術(shù)是最重要的兩個因素。近年來，經(jīng)皮給藥新劑型在不斷發(fā)展，但因其制備工藝復(fù)雜，始終無法作為商業(yè)化產(chǎn)品上市。促滲技術(shù)方面，最有效的兩個方法一個是添加促滲劑，另一個是借助物理技術(shù)促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收。尤其是物理促滲技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)生物大分子藥物的經(jīng)皮遞送，這也意味著經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的應(yīng)用領(lǐng)域也將進(jìn)一步拓寬。

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的發(fā)展涉及到藥物制劑、制藥設(shè)備、醫(yī)療器械等多個領(lǐng)域。對經(jīng)皮給藥新劑型的研究已經(jīng)足夠深入，但與之相匹配的制藥設(shè)備還有待進(jìn)一步研究。在促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透方面，越來越趨向于多種促滲技術(shù)的聯(lián)合使用，如微針-電穿孔、離子導(dǎo)入-超聲聯(lián)用等，這也對藥物遞送裝置提出了挑戰(zhàn)，理想的藥物透皮裝置應(yīng)該是安全、有效、便攜、操作簡單的，例如使用可生物降解的聚合物代替透皮藥物遞送裝置中金屬組分，減少金屬組分對皮膚的傷害。相信隨著科學(xué)的進(jìn)步，各個領(lǐng)域不斷發(fā)展，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)有望治療更多的疾病。