黃妍，付學軍，史會杰，鄒良玉

隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展及人口老齡化，我國缺血性卒中的發(fā)生率逐年上升。目前我國卒中的患病率為1596.0/10萬，是我國疾病所致全年齡組傷殘調(diào)整生命年（disability adjusted life year，DALY）的首位原因[1]。胰島素抵抗在急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者中較常見，有研究提示，胰島素抵抗可能通過促進動脈粥樣硬化及血流動力學紊亂加快AIS的進展，且與AIS的不良功能預后獨立相關(guān)[2-7]。三酰甘油-葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指數(shù)被認為是一項簡便、可靠的評估胰島素抵抗的指標[8-9]。本研究通過對AIS患者的臨床資料進行回顧性分析，探討TyG指數(shù)與AIS患者神經(jīng)功能缺損的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)納入2021年1-5月于深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療AIS患者的臨床資料，進行回顧性分析。

納入標準：①缺血性卒中，診斷符合中華醫(yī)學會制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]，且經(jīng)頭顱MRI證實存在新發(fā)梗死灶；②年齡≥18歲；③發(fā)病21 d內(nèi)；④病歷資料齊全，實驗室檢查指標完善。排除標準：①出血性腦血管病或混合性腦梗死；②其他神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病，如腦外傷、腦炎、腫瘤等；③有嚴重的心臟、肝臟、肺臟和腎功能不全或嚴重感染；④發(fā)病后出現(xiàn)意識障礙而無法配合檢查；⑤發(fā)病21 d內(nèi)死亡。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 根據(jù)住院病歷記錄，收集研究對象的年齡、性別、受教育程度等人口學資料，記錄患者的既往病史，包括高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥或痛風、吸煙、飲酒史等。

1.2.2 實驗室檢查資料 收集研究對象入院后24 h內(nèi)空腹血清檢測指標，包括hs-CRP、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Hcy、尿酸（uric acid，UA）。計算TyG指數(shù)，計算公式為Ln[TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2][11]。

1.2.3 神經(jīng)功能缺損評估及分組 應用入院時NIHSS評估卒中后神經(jīng)功能缺損嚴重程度，將患者分為無神經(jīng)功能缺損組（NIHSS 0分）、輕度神經(jīng)功能缺損組（NIHSS 1～4分）和中重度神經(jīng)功能缺損組（NIHSS＞4分）[12]。比較3組間人口學資料、既往病史及實驗室檢查指標等資料的差異。計算TyG指數(shù)預測神經(jīng)功能缺損的效能，根據(jù)預測的最佳截斷值將患者分為TyG指數(shù)≥最佳截斷值的高TyG指數(shù)組和TyG指數(shù)＜最佳截斷值的低TyG指數(shù)組，比較2組間人口學資料、既往病史及實驗室檢查指標等資料的差異。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料先進行正態(tài)檢驗和方差齊性分析，符合正態(tài)分布的用表示，3組間比較采用單因素方差分析，2組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的用M（P25～P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH或Mann-WhitneyU參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman等級相關(guān)分析人口學信息、既往病史及其他實驗室檢查結(jié)果與TyG指數(shù)之間的相關(guān)性。TyG指數(shù)對神經(jīng)功能缺損的預測價值評價采用ROC曲線，計算AUC。以TyG指數(shù)為自變量，將單因素分析中P＜0.10的指標為協(xié)變量，以是否存在神經(jīng)功能缺損以及是否存在中重度神經(jīng)功能缺損分別為因變量，采用二元logistic回歸模型，計算TyG指數(shù)的OR值和95%CI，分析TyG指數(shù)對神經(jīng)功能缺損的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

研究共入組符合入組和排除標準的患者177例，年齡29歲～90歲，男性122例，平均62.3±11.7歲，女性55例，平均66.8±12.0歲。無神經(jīng)功能缺損組43例、輕度神經(jīng)功能缺損組85例，中重度神經(jīng)功能缺損組49例。

2.1 不同神經(jīng)功能缺損組基線資料比較 無神經(jīng)功能缺損組、輕度神經(jīng)功能缺損組和中重度神經(jīng)功能缺損組的糖尿病、高脂血癥、HbA1c、FPG、TG、TC及TyG指數(shù)等指標的差異有統(tǒng)計學意義；年齡、性別、高血壓、冠心病、高尿酸血癥或痛風、吸煙、飲酒、hs-CRP、UA、HDL-C、LDL-C及Hcy等指標的差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 不同神經(jīng)功能缺損組基線資料比較

2.2 TyG指數(shù)與卒中危險因素及NIHSS的相關(guān)性分析 在入組的AIS患者中，TyG指數(shù)與糖尿病、高脂血癥、HbA1c、FPG、TG、TC、LDL-C及入院NIHSS呈正相關(guān)；與年齡、HDL-C呈負相關(guān)；與性別、高血壓、冠心病、高尿酸血癥或痛風、吸煙、飲酒、hs-CRP、UA及Hcy等指標無相關(guān)性（表2）。

表2 TyG指數(shù)與卒中危險因素及NIHSS的相關(guān)性分析結(jié)果

2.3 TyG指數(shù)預測神經(jīng)功能缺損嚴重程度的效能以TyG指數(shù)為檢測變量，以是否存在神經(jīng)功能缺損（NIHSS≥1分）作為結(jié)局變量進行ROC曲線分析，結(jié)果顯示AUC為0.70（95%CI0.62～0.79，P＜0.001），TyG指數(shù)預測神經(jīng)功能缺損的最佳截斷值為8.55，敏感度為69.4%，特異度為62.8%（圖1）。

圖1 TyG指數(shù)預測神經(jīng)功能缺損效能的ROC曲線

2.4 不同TyG指數(shù)組基線資料比較 177例患者中，高TyG指數(shù)（≥最佳截斷值）組109例，低TyG指數(shù)（＜最佳截斷值）組68例。高TyG指數(shù)組年齡低于低TyG指數(shù)組，高血壓、糖尿病和高脂血癥的比例高于低TyG指數(shù)組，入院NIHSS分值和中重度卒中比例高于低TyG指數(shù)組，HbA1c、FPG、TG、TC水平高于低TyG指數(shù)組，HDL-C水平低于低TyG指數(shù)組，差異有統(tǒng)計學意義，其余指標的差異無統(tǒng)計學意義（表3）。

表3 高TyG指數(shù)與低TyG指數(shù)組基線資料比較結(jié)果

2.5 TyG指數(shù)影響神經(jīng)功能缺損嚴重程度的多因素分析 以AIS患者是否發(fā)生神經(jīng)功能缺損為因變量（NIHSS 0分賦值為0，NIHSS≥1分賦值為1），自變量為TyG指數(shù)，進行l(wèi)ogistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，OR值為3.03（95%CI1.79～6.11，P＜0.001），即在AIS患者中，TyG指數(shù)每增加1，發(fā)生神經(jīng)功能缺損的風險增加2.03倍。

以AIS患者是否發(fā)生中重度神經(jīng)功能缺損為因變量（NIHSS≤4分賦值為0，NIHSS＞4分賦值為1），自變量為TyG指數(shù)，logistic回歸分析顯示，OR值為5.72（95%CI3.12～10.45，P＜0.001），即在AIS患者中，TyG指數(shù)每增加1，發(fā)生中重度神經(jīng)功能缺損的風險增加4.72倍。

3 討論

AIS具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率和高復發(fā)率的特點，是我國成年人致死和致殘的首位因素[1]。AIS的傳統(tǒng)危險因素包括高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病、吸煙及酒精攝入等，這些危險因素多與代謝綜合征有關(guān)，可以解釋94.3%的卒中病因。代謝綜合征被認為是心腦血管病變的病理基礎(chǔ)，而胰島素抵抗是其中心環(huán)節(jié)[13]。胰島素抵抗已被證實與AIS相關(guān)[2]，但其是否與神經(jīng)功能缺損嚴重程度相關(guān)尚存在爭議[7，9]。目前TyG指數(shù)已被證實在識別胰島素抵抗方面具有很高的敏感度（96.5%）和特異度（85.0%），是評估胰島素抵抗的可靠指標[8，14]，探討TyG指數(shù)與AIS后神經(jīng)功能缺損程度之間的關(guān)系，有助于識別高危人群，預防中重度卒中。

本研究發(fā)現(xiàn)，在AIS患者中，TyG指數(shù)與神經(jīng)缺損程度呈正相關(guān)，TyG指數(shù)每增加1，發(fā)生神經(jīng)功能缺損的風險性增加2.03倍，發(fā)生中重度神經(jīng)功能缺損的風險性增加4.72倍，表明胰島素抵抗會加重AIS后神經(jīng)功能缺損的發(fā)生與發(fā)展。與以往研究不同，本研究關(guān)注了NIHSS評分為0分、頭顱MRI提示存在明確新發(fā)梗死灶的患者，這類患者存在神經(jīng)系統(tǒng)病損，但是不存在神經(jīng)系統(tǒng)功能的明顯缺損，整體預后良好?；仡櫾摻M患者資料，患者多以“頭暈”“頭痛”為主訴，但這些癥狀無神經(jīng)系統(tǒng)定位意義，傳統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性發(fā)現(xiàn)。與既有神經(jīng)系統(tǒng)病損，又有神經(jīng)功能缺損的患者（NIHSS＞0分）相比，這類患者的特征對于AIS的預防與治療更具有臨床意義。

胰島素在正常情況下可促進膽固醇轉(zhuǎn)運至動脈平滑肌細胞，降低脂質(zhì)斑塊的分解退化，并通過增加NO介導血管舒張及通過內(nèi)皮素-1調(diào)節(jié)血管收縮。當發(fā)生胰島素抵抗時，NO產(chǎn)生減少，內(nèi)皮素-1活性增加，引起氧化應激、炎癥級聯(lián)反應和早期動脈粥樣硬化，最終減少新生毛細血管和微血管血流[15-16]。除此之外，胰島素抵抗可能通過改變脂肪的轉(zhuǎn)運和分泌炎癥介質(zhì)引起持續(xù)性的慢性炎癥，導致血管功能障礙。在大腦中，血管收縮和毛細血管擴張減少可能會干擾神經(jīng)元的功能[17]。當發(fā)生AIS時，腦內(nèi)產(chǎn)生與胰島素抵抗相關(guān)的促炎細胞因子，在胰島素抵抗患者中，可能增強局部炎癥反應和促血栓形成反應，從而加劇腦缺血損傷[7]。胰島素抵抗還可能導致缺血半暗帶的循環(huán)不良，引起溶栓后持續(xù)性動脈閉塞[16，18]。同時，胰島素抵抗的患者易出現(xiàn)高血糖，高血糖可增加血腦屏障的通透性，引起腦水腫，造成神經(jīng)細胞損傷，還對血管內(nèi)皮細胞有直接毒性損傷作用，導致出血轉(zhuǎn)化及再灌注損傷的風險增加，進而對AIS患者的神經(jīng)功能造成損害[19-21]。AIS發(fā)生后，胰島素抵抗除了加重顱內(nèi)血管神經(jīng)損傷外，還會導致肌肉分解代謝，引起肌肉癱瘓，進一步加重功能不良[7]。本研究ROC曲線分析表明，TyG指數(shù)水平≥8.55時，對識別有無神經(jīng)功能缺損有一定的臨床價值，為將胰島素抵抗作為預防AIS神經(jīng)功能缺損的治療靶點提供了新的思路。

與低TyG指數(shù)組相比，高TyG指數(shù)組患者中糖尿病、高脂血癥及高血壓比例較高，F(xiàn)PG、HbA1c、TG、TC較高，HDL-C水平較低。胰島素抵抗可以通過腎臟潴鈉、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)及改變離子（鈉離子和鈣離子）的轉(zhuǎn)運等途徑引起血壓升高，而高血壓可通過改變向骨骼肌細胞輸送胰島素和葡萄糖的方式引起胰島素抵抗[22]。高血糖既引起胰島素受體β亞單位酪氨酸磷酸化程度降低，又導致磷脂酰肌醇-3-激酶降低，從而造成胰島素抵抗。HbA1c與FPG共同反映糖尿病患者的血糖控制水平。研究表明，F(xiàn)PG的異常升高會促進AIS的發(fā)生與發(fā)展，血糖水平與AIS功能不良的風險正相關(guān)，顯著增加卒中后神經(jīng)功能缺損的風險[7，23]，與本研究結(jié)果相一致。此外，脂代謝異常亦會引起胰島素抵抗。高TG、高TC、低HDL-C及高LDL-C為特點的血脂代謝紊亂會干擾胰島素受體與葡萄糖轉(zhuǎn)運體的級聯(lián)連接，損害胰島細胞的正常功能，導致胰島素抵抗的發(fā)生[24]。且TG、TC、HDL-C、LDL-C為炎癥的重要調(diào)節(jié)因子，可介導炎癥反應，胰島素抵抗引起的慢性炎癥反應也加劇了血脂的代謝異常。因此，TyG指數(shù)可能反映了高血壓、高血糖及高血脂等因素的綜合效應。在臨床工作中，可通過TyG指數(shù)水平對AIS患者進行管理，對于胰島素抵抗高危風險的患者，必要時可采取適當措施進行干預以預防AIS后嚴重的神經(jīng)功能缺損發(fā)生。

本研究的不足之處在于，第一，本研究為單中心的橫斷面回顧性研究，樣本量較小，無法明確因果關(guān)系，未來需要更多縱向研究進一步確定AIS患者發(fā)生神經(jīng)功能缺損與TyG指數(shù)的關(guān)系；第二，觀察指標（如FPG、LDL-C等）在患者入院前受到各種干預措施（如藥物）的影響，研究中未能對其進行控制；第三，發(fā)生AIS后產(chǎn)生的應激反應可干擾血糖及血脂代謝，可能并不能代表患者發(fā)病前的實際TyG穩(wěn)態(tài)值。

【點睛】本研究提示TyG指數(shù)與AIS患者是否出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損及神經(jīng)功能缺損的嚴重程度有關(guān)，是潛在且簡單易獲得的預測AIS神經(jīng)功能缺損程度的臨床指標。