李楠 陳潤(rùn)真 顏紅兵

以血運(yùn)重建、雙聯(lián)抗血小板治療和降脂治療為核心的急性心肌梗死標(biāo)準(zhǔn)治療，是基于過去對(duì)急性心肌梗死病理生理學(xué)的認(rèn)識(shí)，本質(zhì)上是一種歸類治療。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，急性心肌梗死的發(fā)生與冠狀動(dòng)脈斑塊破裂、斑塊侵蝕和鈣化結(jié)節(jié)有關(guān)，不同罪犯斑塊下的病理結(jié)構(gòu)存在差異，患者全身脂質(zhì)、炎癥和血栓風(fēng)險(xiǎn)水平［1-3］及其預(yù)后也不相同［4-5］。然而，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療并沒有充分考慮這些因素［6-7］，可能是急性心肌梗死患者標(biāo)準(zhǔn)治療后一年事件率達(dá)4.8%～7.1%的主要原因［8-10］。因此，建立急性心肌梗死患者的精準(zhǔn)治療策略是目前臨床實(shí)踐亟待解決的問題。

急性心肌梗死患者的精準(zhǔn)治療有賴于病理生理學(xué)特征導(dǎo)向的風(fēng)險(xiǎn)分層。病理生理學(xué)特征主要包括罪犯斑塊病理類型、斑塊下微結(jié)構(gòu)和全身生理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（主要有膽固醇風(fēng)險(xiǎn)、炎癥風(fēng)險(xiǎn)和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［11］）。冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)影像是鑒別斑塊類型的金標(biāo)準(zhǔn)，但其操作復(fù)雜、費(fèi)用較高，難以在臨床廣泛應(yīng)用［6］。檢測(cè)判別心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈斑塊特征的體循環(huán)標(biāo)志物具有無創(chuàng)、費(fèi)用低和操作簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)，其有效性獲得了廣泛證實(shí)。同時(shí)這些循環(huán)標(biāo)志物還可提高傳統(tǒng)預(yù)后預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。因此，通過體循環(huán)標(biāo)志物預(yù)測(cè)斑塊類型可能是實(shí)現(xiàn)基于斑塊類型早期風(fēng)險(xiǎn)分層的重要手段。本文總結(jié)近年來該領(lǐng)域相關(guān)研究的進(jìn)展和潛在的臨床意義。

1 斑塊破裂和斑塊侵蝕

斑塊破裂是 ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者中最常見的病理類型（70%），50%～70%合并薄纖維帽粥樣斑塊（thin-cap fibroatheroma，TCFA）；斑塊侵蝕則更常見（60%～70%）于非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）［2，12-13］。同時(shí)，46.4%的斑塊破裂患者非罪犯血管存在 TCFA，17.8%合并非罪犯斑塊破裂；而斑塊侵蝕患者僅有1.9%存在非罪犯斑塊破裂［14-15］。破裂斑塊下的 脂質(zhì)和纖維極易導(dǎo)致局部血栓形成、遠(yuǎn)端栓塞與支架后斑塊脫垂，容易導(dǎo)致經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）過程發(fā)生無復(fù)流和心肌灌注不良，需要強(qiáng)化藥物治療，預(yù)后也較差［13-14］。侵蝕斑塊通常是負(fù)荷較輕的纖維斑塊，有研究顯示經(jīng)充分血栓抽吸和抗凝后可能避免支架置入［16］。由于兩者的治療和預(yù)后均存在差異，早期識(shí)別斑塊破裂和斑塊侵蝕至關(guān)重要。近年來，大量研究致力于發(fā)現(xiàn)新型生物標(biāo)志物以幫助識(shí)別斑塊類型。表1總結(jié)了近年來新型生物標(biāo)志物的特點(diǎn)和臨床意義［12，17-28］。

表1 急性心肌梗死相關(guān)生物標(biāo)志物的特點(diǎn)和臨床意義

這些標(biāo)志物包括體循環(huán)中的代謝產(chǎn)物、遺傳物質(zhì)、蛋白質(zhì)和血細(xì)胞成分等，不同程度地參與體內(nèi)膽固醇沉積、炎癥反應(yīng)、血栓形成等過程。在診斷斑塊破裂方面，氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）的受試者工作特征曲線下面積（area under the curve，AUC）達(dá)0.89［17］；其次為血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（soluble lectinlike oxidized low-density lipoprotein receptor-1，sLOX-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）和肌酸激酶同工酶（creatine kinase-myocardial band，CKMB）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的綜合模型，AUC為0.84［18］；最后，sLOX-1［18］、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）［20］、MPV/血小板計(jì)數(shù)比值［21］、MPV/血小板計(jì)數(shù)比值聯(lián)合傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素［21］及miR-744-3p、miR-330-3p和miR-324-3p［19］有一定的診斷效能，AUC在0.7～0.77。此外，過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）［23］、miR-3667-3p［25］能夠預(yù)測(cè)斑塊侵蝕。

盡管這些標(biāo)志物在一定程度上能夠預(yù)測(cè)斑塊類型，但其水平大多需要以特殊方法進(jìn)行檢測(cè)。TMAO常見的檢測(cè)方式包括氣相色譜-質(zhì)譜定量、液相色譜-質(zhì)譜定量和核磁共振定量，需要相應(yīng)的分析儀器、復(fù)雜的程序、較長(zhǎng)的分析時(shí)間和專業(yè)的技術(shù)人員［29］。MPO、MMP-9、sLOX-1的檢測(cè)則需應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，也需要相應(yīng)的試劑盒和專業(yè)技術(shù)人員。而miRNA需要更加復(fù)雜的RNA提取、測(cè)序和分析等過程。由于目前檢測(cè)條件、設(shè)備、技術(shù)和費(fèi)用等的限制，這些標(biāo)志物尚未在臨床中廣泛應(yīng)用。

2 鈣化結(jié)節(jié)

鈣化結(jié)節(jié)是較為少見的斑塊類型，在心肌梗死患者中為7%～10%，常見于高齡、高血壓病以及合并腎功能不全的患者［2，13，30］。然而，鈣化結(jié)節(jié)堅(jiān)硬的結(jié)構(gòu)可造成支架貼壁不良，因此，高壓成形或切割球囊等預(yù)處理可能有助于支架膨脹和減少再狹窄風(fēng)險(xiǎn)［13］。通過冠狀動(dòng)脈造影可識(shí)別鈣化，但不能確定其在腔內(nèi)的具體形態(tài)與負(fù)荷。

目前早期識(shí)別心肌梗死罪犯病變鈣化結(jié)節(jié)的標(biāo)志物較少。血漿TMAO水平與罪犯病變鈣化負(fù)荷顯著相關(guān)，高TMAO水平患者罪犯病變合并鈣化的比例較高（50.6%比57.1%，P＜0.001），出現(xiàn)火山爆發(fā)狀鈣化結(jié)節(jié)（17.2%比4.8%，P=0.025）和淺表鈣化板（60.9%比38.1%，P=0.010）的比例也更高，其最大鈣化角度（146.9°比50.0°，P＜0.001）、最大鈣化厚度（680.0 μm比290.0 μm，P＜0.001）和總體鈣化長(zhǎng)度（8.9 mm比1.6 mm，P＜0.001）均顯著高于低TMAO水平患者［31］。TMAO可通過激活NF-κB（nuclear factor-κB）和NLRP3（nucleotidebinding domain， leucine-rich-containing family， pyrin domaincontaining-3）炎癥小體誘發(fā)血管鈣化［31］。

3 斑塊下微結(jié)構(gòu)

罪犯斑塊類型反映急性心肌梗死的直接原因，而斑塊下微結(jié)構(gòu)則進(jìn)一步說明斑塊內(nèi)部的炎癥狀態(tài)與穩(wěn)定性［6］。合并TCFA、脂質(zhì)池、Mφ浸潤(rùn)、愈合斑塊和膽固醇結(jié)晶等微結(jié)構(gòu)的心肌梗死患者往往遠(yuǎn)期事件發(fā)生率更高［32-34］。因此，同一類型的罪犯斑塊，但斑塊下微結(jié)構(gòu)不同，患者的預(yù)后也可能不同。需在明確罪犯斑塊的病理類型后，通過評(píng)估和測(cè)量斑塊下微結(jié)構(gòu)進(jìn)一步篩選出高危患者，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的血運(yùn)重建和強(qiáng)化治療。

3. 1 TCFA

TCFA與脂質(zhì)斑塊是最常見的高危斑塊特征，其在未控制的危險(xiǎn)因素（如血脂異常、慢性炎癥和糖尿?。┳饔孟驴焖龠M(jìn)展是導(dǎo)致斑塊破裂和心肌梗死的主要原因。破裂斑塊中有50%～70%合并TCFA，而侵蝕斑塊僅占10%～20%［2，4，12］。TCFA和脂質(zhì)斑塊直接影響PCI的即刻療效，大脂質(zhì)池（如脂質(zhì)指數(shù)＞3500）和TCFA容易導(dǎo)致無復(fù)流現(xiàn)象［5，35］，合并TCFA的ACS患者1年內(nèi)主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）風(fēng)險(xiǎn)增加近1倍（10.8%比5.6%）［33］。其中，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平與斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)，基線LDL-C＜2.6 mmol/L的心肌梗死患者斑塊破裂（54.8%比68.7%）和TCFA（39.8%比54.6%）的比例更低，纖維帽也更厚（73 μm比63 μm）［36］。此外，TCFA增加缺血風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制在于不穩(wěn)定斑塊的持續(xù)活動(dòng)激活凝血系統(tǒng)，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。凝血通路激活產(chǎn)物的水平與斑塊成分密切相關(guān)，纖維蛋白原降解產(chǎn)物水平每增加1倍，病變血管段平均壞死核心和斑塊面積分別增加6.5%和8.9%［37］；D-二聚體水平與斑塊內(nèi)壞死核心和鈣化成分呈正相關(guān)，而與纖維成分呈負(fù)相關(guān)［38］；此外，急性期D-二聚體＞1150 ng/ml的心肌梗死患者5年內(nèi)死亡率高達(dá)20%［39］。

干預(yù)性研究顯示他汀能夠降低炎癥水平，減少壞死核心體積并增加纖維帽厚度，促進(jìn)TCFA逆轉(zhuǎn)［40］。因此，斑塊易損患者應(yīng)接受強(qiáng)化的降脂和抗炎抑制斑塊進(jìn)展。此外，對(duì)于高血栓風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)優(yōu)先考慮強(qiáng)效P2Y12受體抑制劑。針對(duì)極晚期血栓患者的研究顯示，使用替格瑞洛者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)下降約70%［41］。鑒于斑塊活動(dòng)誘導(dǎo)釋放的組織因子和凝血因子可加速斑塊進(jìn)展，合并高危斑塊的患者接受低度抗凝治療也是合理的選擇［42］，可經(jīng)驗(yàn)性地根據(jù)D-二聚體水平調(diào)整抗凝治療，但其可行性需進(jìn)一步研究驗(yàn)證，目前尚無評(píng)估這部分患者抗凝治療強(qiáng)度的指標(biāo)。

3. 2 Mφ浸潤(rùn)

Mφ浸潤(rùn)可反映斑塊下炎癥活動(dòng)與患者的炎癥風(fēng)險(xiǎn)。斑塊破裂患者中約有60 %合并Mφ浸潤(rùn)，而斑塊侵蝕患者僅有約30%［1，35，43-44］。Mφ浸潤(rùn)不僅使斑塊破裂患者再發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)上升近2倍［34］，還可導(dǎo)致斑塊侵蝕患者再次血運(yùn)重建率增高［43］。因此，識(shí)別Mφ浸潤(rùn)將有助于實(shí)現(xiàn)早期炎癥風(fēng)險(xiǎn)分層。超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）＞3 mg/L是Mφ浸潤(rùn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并Mφ浸潤(rùn)的斑塊破裂（11.8 mg/L比5.6 mg/L）和斑塊侵蝕（3.7 mg/L比0.6 mg/L）患者h(yuǎn)s-CRP水平顯著升高［1，43］。此外，血漿TMAO水平與罪犯病變Mφ負(fù)荷呈正相關(guān)，顯示代謝紊亂能夠增強(qiáng)斑塊內(nèi)的炎癥活動(dòng)［45］。

急性期適當(dāng)?shù)难装Y活動(dòng)（hs-CRP 2～10 mg/L）有助于心肌損傷修復(fù)，但仍有超過65%的穩(wěn)定期患者在接受強(qiáng)化藥物治療后hs-CRP仍持續(xù)高于2 mg/L，即存在殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)［11，46-47］。此外，高炎癥水平還會(huì)強(qiáng)化脂蛋白（a）對(duì)預(yù)后的不良影響［48］。目前，他汀是目前唯一可通過降低hs-CRP抑制斑塊進(jìn)展的藥物。干預(yù)性研究顯示，使用他汀的患者h(yuǎn)s-CRP每下降1 mg/L斑塊內(nèi)壞死核心體積分?jǐn)?shù)減少0.96%［49］。此外，持續(xù)的炎癥活動(dòng)與再狹窄和支架內(nèi)血栓的發(fā)生密切相關(guān)，因此對(duì)于存在Mφ浸潤(rùn)的高炎癥風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)強(qiáng)化抗炎和抗栓治療［15，50-51］。

3. 3 愈合斑塊

愈合斑塊的特點(diǎn)是斑塊中存在分層結(jié)構(gòu)，提示罪犯斑塊曾反復(fù)出現(xiàn)損傷和修復(fù)，但其臨床意義仍有爭(zhēng)議［52-53］。有研究認(rèn)為其反映了患者良好的纖溶機(jī)制和自愈能力［52-53］。然而，近30 %的心肌梗死患者存在斑塊愈合現(xiàn)象，其罪犯病變常合并斑塊破裂和薄纖維帽［26，52，54］。愈合斑塊半年內(nèi)發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較普通斑塊高一倍［54］。血漿TMAO水平可用于預(yù)測(cè)STEMI患者有無愈合斑塊（AUC 0.81）［26］。由于愈合斑塊可反復(fù)誘發(fā)亞臨床缺血，進(jìn)行性加重斑塊負(fù)荷，臨床上應(yīng)將其視為高危特征，并通過及時(shí)的血運(yùn)重建和二級(jí)預(yù)防措施阻止其誘發(fā)急性缺血事件。

4 小結(jié)與展望

長(zhǎng)期以來，心肌梗死患者的標(biāo)準(zhǔn)化歸類治療沒有考慮到不同類型患者的風(fēng)險(xiǎn)控制需求，而單一關(guān)注罪犯斑塊的病理類型則過度簡(jiǎn)化了對(duì)心肌梗死病理生理學(xué)機(jī)制的認(rèn)識(shí)。因此，在識(shí)別斑塊類型的同時(shí)，臨床醫(yī)師和介入術(shù)者還應(yīng)當(dāng)充分考慮斑塊下微結(jié)構(gòu)和整體生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)預(yù)后的綜合影響，通過病理生理學(xué)特征評(píng)估對(duì)患者實(shí)施更為精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)分層［7，40］。循環(huán)生物標(biāo)志物雖然可以幫助診斷介入前斑塊類型，但現(xiàn)有指標(biāo)和模型的效能還有待提升，且由于目前檢測(cè)設(shè)備、條件等的限制，尚不能廣泛應(yīng)用。進(jìn)一步的研究需開發(fā)和驗(yàn)證結(jié)合臨床特征、生物標(biāo)志物和非侵入性成像方式的預(yù)測(cè)模型，以便更準(zhǔn)確地診斷斑塊類型。同時(shí)，還應(yīng)考慮到模型中生物標(biāo)志物檢測(cè)和其他非侵入性成像檢查方式的便捷性、可及性和經(jīng)濟(jì)成本效益，探索適合臨床大規(guī)模應(yīng)用的診斷模型。

未來，心肌梗死患者的病理生理學(xué)研究仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈病理改變復(fù)雜，同一患者、同一血管可能同時(shí)合并破裂、侵蝕、鈣化和多處血栓形成，如何評(píng)估復(fù)雜病變的缺血風(fēng)險(xiǎn)和治療策略仍需要更精細(xì)的研究提供證據(jù)［15］。其次，盡管腔內(nèi)影像可以顯示罪犯病變的精細(xì)結(jié)構(gòu)，但基于腔內(nèi)影像指導(dǎo)是否能改善直接PCI療效依舊爭(zhēng)議不斷，如何解讀和利用病理生理學(xué)信息改善預(yù)后仍需要更多干預(yù)性研究的證據(jù)［55］。再次，病理生理學(xué)特征評(píng)估應(yīng)該考慮加入冠狀動(dòng)脈生理學(xué)檢查（如血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)），從功能性缺血的角度評(píng)估血運(yùn)重建的必要性。

總之，冠心病是全身性疾病，心肌梗死患者的風(fēng)險(xiǎn)分層不僅取決于斑塊易損與否，還應(yīng)綜合考慮代謝、炎癥、血栓形成和心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)等［7，40］。心肌梗死患者的血運(yùn)重建及二級(jí)預(yù)防策略選擇應(yīng)當(dāng)基于完備的病理特征信息、生物標(biāo)志物水平測(cè)量和臨床危險(xiǎn)因素評(píng)估，實(shí)現(xiàn)從高危病變局部處理到高?；颊哒w干預(yù)的轉(zhuǎn)變。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突