張崢 李佳雨 白元

心房顫動（房顫）是一種常見的心臟疾患。隨著對房顫機制研究的深入，心房心肌病（atrial cardiomyopathy，AC）的概念被提出并逐漸引起重視，其病理生理過程不僅涉及心房重構，還涉及多種重要的分子生物學改變。目前普遍認為房顫與AC是相互促進的關系［1-2］，即長期房顫尤其是永久性房顫最初會導致心臟電生理狀態(tài)重構，隨后會導致心臟纖維化尤其是心房纖維化，最后導致AC。更值得注意的是，研究者逐漸發(fā)現(xiàn)AC與缺血性卒中關系密切，其中大多數(shù)為隱源性卒中，且機制復雜多樣。近期在該領域的相關研究較多。本文結合目前的相關文獻，對AC與缺血性卒中的研究進展做一回顧。

1 研究背景及定義

1. 1 AC的研究歷史與定義

對于AC的認識，最早可以追溯到1972年Williams等［3］發(fā)現(xiàn)一個心臟傳導阻滯家系，隨著病程發(fā)展最后出現(xiàn)竇性停搏，之后對其進行的心臟尸檢發(fā)現(xiàn)心房心肌存在間質纖維化，由此提出了AC的概念。Zipes等［4］首先認識到房顫通常伴有心肌病等多種疾病。快速房顫會誘發(fā)AC，最終導致心房的電生理特性和解剖結構重構，這些變化又會促進房顫的持續(xù)。因此考慮房顫和AC有相關性。

2011年董梅等［5］將心肌病劃分為心室心肌病與AC。在此基礎上，2018年對AC的影像學特征又進行了進一步的闡述［6］，可以利用影像學手段發(fā)現(xiàn)心房的早期功能重塑。由此，國內學者對AC的關注逐年增多。

2016年歐洲心律學會/美國心律協(xié)會/亞太心律學會/拉美心臟起搏與電生理協(xié)會發(fā)布共識［7］，對AC做出詳細定義，即任何導致心房結構、形態(tài)、收縮力、電生理特性其中一種或多種復合改變，并且這些改變可能引起心房重構、傳導異常等臨床相關癥狀的一類心房疾病。

1. 2 缺血性卒中的定義

2013年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會發(fā)布指南［8］，將缺血性卒中的性質限定為局灶性缺血，并將其定義為由局灶性腦梗死、脊髓梗死或視網膜梗死引起的神經功能障礙。根據(jù)缺血性卒中的病因可以利用TOAST分型進行分類，其中包括大動脈粥樣硬化、心原性栓塞、小動脈閉塞、其他明確病因的卒中以及病因未明的卒中，即隱源性卒中［9］。對隱源性卒中患者進行進一步診斷治療，若仍無法明確病因，則稱為不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）。

1. 3 AC與缺血性卒中相關性的討論

近年來，AC與缺血性卒中相關的研究增多。一項系統(tǒng)回顧性研究表明，在ESUS發(fā)生后，2009例患者的心電圖指標、影像學指標以及血清生物學指標上均普遍檢測出不同的AC標志物［10］。Su等［11］納入1444例非房顫患者，觀察心房的氟代脫氧葡萄糖成像發(fā)現(xiàn)，AC患者的心房活動率更高，而高心房活動率患者既往缺血性卒中的患病率更高。以上研究均表明AC與缺血性卒中有可能存在相關性。

2 AC引發(fā)缺血性卒中的可能機制

既往研究認為，房顫發(fā)作會導致局部血液瘀滯，在左心耳形成血栓，隨血流進入顱內血管并發(fā)生栓塞（尤其是在竇性心律恢復，心房收縮同步恢復時），從而導致卒中?，F(xiàn)在認為，CHA2DS2-VASc評分中所有與卒中相關的預測因素都會導致AC。因此，心肌病可能是房顫患者卒中的獨立預測因素［12］。在診斷不足的AC患者中，房顫可能只是AC的一種表現(xiàn)，還存在其他使AC患者引發(fā)缺血性卒中的原因，即AC引發(fā)缺血性卒中可能存在多種機制。

2. 1 房性心律失常

心臟的正常工作得益于竇房結的規(guī)律起搏。而心臟的異位起搏則可能誘發(fā)一系列心臟相關疾病。既往有研究顯示，頻發(fā)房性早搏（atrial high-rate episodes，AHREs）作為一種經典模型，可直接導致栓塞性卒中的發(fā)生［13］。此外，AC與血液高凝狀態(tài)可以直接引發(fā)栓塞性卒中，同時AC也可導致AHREs進而引發(fā)栓塞性卒中。心臟植入式電子設備檢測到房顫發(fā)作與無房顫病史及抗凝治療患者的缺血性卒中相關［14］。一旦AHREs發(fā)生，會導致心房收縮功能障礙乃至停止，從而進一步增加血栓栓塞的風險。

既往研究表明，室上性異位搏動（supraventricular ectopic beats，SVEBs）與心臟纖維化密切相關［15-16］。Hisamatsu等［17］研究發(fā)現(xiàn)，SVEBs可能是AC的標志物，SVEBs升高導致缺血性卒中發(fā)生風險增高。多項關于24 h動態(tài)心電圖的研究發(fā)現(xiàn)，隱源性卒中與過度室上異位活動（excessive supraventricular ectopic activity，ESVEB）有關，不僅僅局限于房顫和心房撲動［18-19］。同時，ESVEB與腦白質高信號和顱底動脈粥樣硬化均存在關聯(lián)，這兩項指標均是缺血性卒中重要的檢測指標［17，20］。

進展性房內傳導阻滯（advanced interatrial block，A-IAB）也被認為是無房顫記錄患者卒中的風險標志。Bayés-De-Luna等［21］發(fā)現(xiàn)，A-IAB與房顫和缺血性卒中相關。房顫和A-IAB都是卒中的標志，二者的解剖學基礎都是纖維性AC導致的心房電機械不同步、功能障礙和左心房重構，使血液高凝和瘀積。在A-IAB患者中，特別是晚期結構性心臟病患者和老年患者，?？梢娒黠@的心房纖維化。在心臟病終末期患者中可發(fā)現(xiàn)，A-IAB通常是纖維化AC的標志物［22］。而心房電機械不同步則進一步導致左心房電不均一性和左心房機械功能受損，從而易發(fā)生房顫。

Turakhia等［14］觀察到，187例植入了心臟起搏器的缺血性卒中患者，在卒中事件發(fā)生前進行了120 d的連續(xù)心律監(jiān)測，絕大多數(shù)患者在整個觀察期內沒有發(fā)生房顫。由此發(fā)現(xiàn)房顫的發(fā)生與缺血性卒中之間缺乏時間上的關聯(lián)。但有研究者注意到房顫數(shù)小時后至30 d內有時間依賴性的卒中風險，這個時間范圍大致與房顫誘發(fā)AC的發(fā)生和恢復有關［23］。在起搏器患者癥狀性房顫和卒中評估及減少房顫的心房起搏試驗［24］中觀察到，卒中患者僅有8%在卒中前30 d內發(fā)生房顫事件，發(fā)現(xiàn)亞臨床房顫與卒中之間不存在時間關聯(lián)。IMPACT 研究［25］同樣發(fā)現(xiàn)房顫與卒中缺乏時間上的聯(lián)系。因此，AC導致的房性心律失?？赡芘c卒中的發(fā)生存在相關性。對該現(xiàn)象的一種可能解釋是，與AC相關的某些因素如心房收縮力下降和心房內皮功能受損，在無房顫存在的情況下也可引發(fā)卒中［12］。

2. 2 心房收縮能力下降

心臟的功能正常得益于心房與心室的正常舒張收縮，而心房纖維化會導致心房收縮功能異常。心房纖維化與卒中的關系在多篇文獻中均有報道。有研究顯示心房纖維化是房顫引發(fā)卒中的首要原因［26］。Daccarett等［27］利用延遲增強核磁共振成像技術判斷左心房結構重塑程度，并以重塑程度分型對已經發(fā)生缺血性卒中的房顫患者進行核磁共振成像檢測，發(fā)現(xiàn)其左心房纖維化程度明顯更高。Floria等［28］指出，AC導致心臟纖維化從而促進房顫，進而引發(fā)卒中，而由AC引起心臟結構重塑導致的心臟纖維化也與卒中風險有關。

在一項橫斷面研究中［29］，超聲心動圖測量的低左心房射血分數(shù)（left atrial emptying fractions，LAEF）與核磁共振成像中腦血管損傷的證據(jù)相關。但也有證據(jù)表明心房收縮力下降與房顫并無明顯關聯(lián)。Habibi等［30］評估了左心房機械功能的基線測量標準與隨后的缺血性卒中風險之間的關系：所有參與者在基線時都沒有明顯的血管疾病。通過心臟核磁共振成像測量左心房相位容積、LVEF和左心房應力峰值，評估了許多心房機械功能的指標，其中左心房應力與卒中沒有明顯的相關性。鑒于腦血管事件的數(shù)量相對較少，一些分析可能證據(jù)不足，而其中的一些指標（如LVEF），在更大的樣本中可能與卒中的風險顯著相關［31-32］。在幾項基于人群的隊列研究中，超聲心動圖顯示左心房增大、心電圖顯示左心房異常和N末端B型腦鈉肽前體升高與缺血性卒中無關［28-29］。因此，仍需要大樣本臨床試驗證實心房收縮能力下降對缺血性卒中的影響。

2. 3 內皮細胞損傷與黏附因子改變

卒中發(fā)生的一個關鍵因素就是血栓形成。心房舒縮功能改變或AHREs均較大程度地改變了血流狀態(tài)［33］，而在房顫中，內皮細胞損傷與黏附因子變化則是并存的狀態(tài)［34］。在房顫的情況下，血液成分發(fā)生明確改變，包括血小板、凝血因子、纖維蛋白溶解系統(tǒng)、炎性標志物以及與血栓形成直接或間接相關的物質。房顫時心房內發(fā)生的血栓通常為紅色血栓，而動脈中發(fā)生的血栓通常為白色血栓，這提示我們抗凝在預防房顫的過程中起著尤為重要的作用。Martin等［35］發(fā)現(xiàn)，雖然房顫患者的卒中涉及左心房栓塞以外的其他機制，但心房組織的病理改變（例如纖維化或心血管內皮細胞功能障礙）以及血栓形成的增加可能會在未發(fā)生房顫的情況下誘發(fā)卒中，該試驗中發(fā)生缺血性卒中的患者在持續(xù)監(jiān)測期間超過一半未發(fā)生房顫。同時血液中黏附因子的變化有助于血小板和白細胞與心內膜的黏附性增加，一些在CHA2DS2-VASc評分中出現(xiàn)的因素也會在分子水平引起心肌細胞與內皮細胞的代謝變化，從而使得某些黏附因子的表達增加，血液中黏附因子的水平發(fā)生變化［36］。

綜上，多項研究均發(fā)現(xiàn)房顫與缺血性卒中無直接關聯(lián)，而與CHA2DS2-VASc評分中所有的因素均有關聯(lián)，這些因素均可導致AC。但AC與缺血性卒中直接關系的驗證仍需要大樣本觀察性研究來證實。

3 AC導致缺血性卒中的預防方法

3. 1 藥物抗凝

對于有房顫的AC患者，2019年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會/美國心律學會針對2014年房顫患者治療指南的重點更新［37］建議，對CHA2DS2-VASc評分≥2分的房顫患者應進行抗凝治療。對于非瓣膜性房顫患者，推薦使用新型口服抗凝藥達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班。在涉及房顫患者的隨機試驗中，新型口服抗凝藥在預防缺血性卒中方面的表現(xiàn)與華法林相似，同時顯著降低出血性卒中風險，因此總卒中風險和死亡率減少。不適合使用維生素K拮抗劑（如華法林等藥物）的患者在使用阿哌沙班后，比阿司匹林更顯著地減少了缺血性卒中的風險，而出血性卒中風險也沒有顯著增加［38］。綜上，新型口服抗凝藥在一級卒中和二級卒中預防中均具有較高的獲益［39］。

針對無已知房顫的AC患者治療，減緩心房重構與調節(jié)代謝可以從根本上減少血栓形成的風險［40］。血管緊張素轉換酶抑制劑與螺內酯和他汀類藥物聯(lián)合用藥取得了積極效果［41］。心房鈉尿肽可利鈉，利尿，促進血管擴張，抑制醛固酮和腎素分泌，減少適應不良的心臟重塑，并具有抗炎和促血管生成的作用［40］。鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑可減弱糖尿病相關的結構改變（心房間質纖維化、心房肌細胞肥大），還能降低C反應蛋白水平，發(fā)揮抗炎作用和預防房顫的發(fā)生［42］。

隱源性卒中發(fā)生后，心房心臟病與抗血栓藥物預防（atrial cardiopathy and antithrombotic drugs in prevention after cryptogenic stroke，ARCADIA）［43］以及阿哌沙班治療不明原因栓塞性卒中（apixiban for treatment of embolic stroke of undetermined source，ATTICUS）［44］的試驗中，發(fā)現(xiàn)早期抗凝治療能減少卒中的復發(fā)，提示患有AC且無卒中史的患者可能獲益。由此，Kotadia等［45］提出，從ARCADIA和ATTICUS試驗中發(fā)現(xiàn)，存在AC標志物的患者在有可能發(fā)生房顫前進行早期抗凝，有可能減少卒中風險。不過，仍需要進行臨床試驗評估抗凝是否能降低AC合并無已知房顫的患者發(fā)生卒中。

3. 2 左心耳封堵術

左心耳封堵術通過封堵左心耳預防房顫導致的左心耳血栓脫落，進而降低缺血性卒中發(fā)生。多項隨機試驗均證實左心耳封堵術能明顯降低缺血性卒中的發(fā)生率［46-47］。這對于患有房顫的AC患者來說也同樣適用。但對于無已知房顫的AC患者，左心耳封堵術是否仍然能預防缺血性卒中的發(fā)生，并沒有大型臨床試驗來證實。

4 結語

從AC被提出到現(xiàn)在已經近十年，但目前對于AC的分類仍然沒有一個明確的標準，從基因組學與蛋白組學層面進行分析，有可能揭示AC的病理改變過程。而且AC與缺血性卒中的相關性及其具體機制也需要進一步研究。從現(xiàn)有證據(jù)來看，新型口服抗凝藥與左心耳封堵術的臨床應用可在一定程度上預防AC相關的缺血性卒中。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突