張?jiān)丛矗?磊，孔慶暖

乳頭狀唾液腺瘤(sialadenoma papilliferum, SP)是一種罕見的涎腺良性腫瘤，好發(fā)于小唾液腺，約占小唾液腺腫瘤的1%，頭頸部腫瘤的3%～5%[1]，伴重度異型增生及惡性轉(zhuǎn)化者罕見。WHO(2017)頭頸部腫瘤分類中將其定義為一種外生性生長(zhǎng)模式為特征的唾液腺良性腫瘤，表現(xiàn)為口腔黏膜上皮呈乳頭狀向外增生，同時(shí)下方涎腺導(dǎo)管上皮內(nèi)生性增生。本文現(xiàn)對(duì)1例伴重度異型增生的SP組織學(xué)形態(tài)、免疫表型及分子檢測(cè)等進(jìn)行分析，旨在提高對(duì)該類腫瘤的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者女性，61歲，發(fā)現(xiàn)右側(cè)磨牙后區(qū)腫物3年就診于山東省青島市市立醫(yī)院。入院檢查#47遠(yuǎn)中磨牙后區(qū)見一白色腫物，大小1.5 cm×1.5 cm，基底質(zhì)地稍硬，邊界清，表面呈乳頭狀，質(zhì)軟，鄰近無(wú)牙齒松動(dòng)。CT平掃示右下后牙區(qū)外側(cè)牙齦軟組織增厚，邊界不清，增強(qiáng)后見類圓形低密度影。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，常規(guī)HE染色，鏡下觀察。免疫組化采用Optiview法染色，以DAB顯色、蘇木精對(duì)比染色，使用Roche/Ventana公司的BenchMark Ultra全自動(dòng)免疫組化儀進(jìn)行染色。一抗鼠抗人Ki-67、CK5/6、GFAP、SMA、CK7、Calponin、S-100、CD10、p63，均購(gòu)自福州邁新公司。BRAF V600E突變檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京鑫諾美迪公司，使用PCR-熒光探針?lè)ㄟM(jìn)行BRAF基因變化檢測(cè)，操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行，陽(yáng)性結(jié)果為外控和BRAF V600E均為S型擴(kuò)增曲線，且Ct值<30。

2 結(jié)果

2.1 眼觀腫物表面呈菜花樣，切面見一灰白色實(shí)性結(jié)節(jié)，大小1.6 cm×1.5 cm×1.0 cm，質(zhì)地中等。

2.2 鏡檢腫瘤由表面復(fù)層鱗狀上皮和下方的腺腔樣結(jié)構(gòu)組成(圖1)，表面復(fù)層鱗狀上皮增生形成外生性乳頭狀結(jié)構(gòu)，鱗狀上皮與位于黏膜表面下方內(nèi)生性增生的腺上皮相連，并向下延伸至更深的基質(zhì)。黏膜上皮下方腫瘤形成大小不等的腺腔樣結(jié)構(gòu)，腔內(nèi)可見富含血管的纖維結(jié)締組織軸心的乳頭狀突起(圖2)。管腔及乳頭表面均被覆腺上皮細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞，管腔內(nèi)可見嗜酸性分泌物及脫落變性的導(dǎo)管上皮細(xì)胞。腺上皮細(xì)胞呈柱狀，胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞核圓形或橢圓形，肌上皮細(xì)胞立方狀或梭形，部分區(qū)域腺上皮異型性明顯，細(xì)胞核增大，染色質(zhì)增粗，核質(zhì)比升高，可見較多核分裂象(圖3)，但肌上皮完整。腫瘤間質(zhì)為纖維結(jié)締組織，其中見較多的漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤(rùn)。

2.3 免疫表型腫瘤腺上皮CK7陽(yáng)性(圖4)，基底細(xì)胞p63陽(yáng)性(圖5)，鱗狀細(xì)胞和基底細(xì)胞CK5/6、p63陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)約為5%；S-100、Calponin、GFAP、CD10、SMA均陰性。

2.4 分子檢測(cè)BRAF基因檢測(cè)顯示腫瘤普遍存在BRAF V600E突變(圖6)。

圖6 腫瘤普遍存在BRAF V600E突變，PCR-熒光探針?lè)?/p>

2.5 隨訪患者行全麻下病變切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為SP，部分區(qū)域腺上皮伴重度異型增生。隨后行病變部位擴(kuò)大完整切除，切緣干凈，隨訪至今未見復(fù)發(fā)。

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn)1969年Abrams和Franck首次報(bào)道2例SP[2]，目前文獻(xiàn)合計(jì)報(bào)道5例惡變的SP[3-7]。SP主要發(fā)生于上腭，其中硬/軟腭占80%，其次是頰黏膜、上唇、磨牙后區(qū)和腭弓[8]，大唾液腺罕見，一般為腮腺，極少發(fā)生于支氣管和食管?；颊吆冒l(fā)年齡50～79歲，平均60歲，文獻(xiàn)報(bào)道最小發(fā)病年齡為2歲[9]，男性略多于女性，男女比為1.5 ∶1。病程數(shù)月至數(shù)年，生長(zhǎng)緩慢，臨床表現(xiàn)為無(wú)痛的外生性腫塊，偶有潰瘍及著色。腫瘤大體呈圓形～橢圓形，界限清楚，有薄膜，表面為外生性乳頭狀或疣狀，基地寬或有蒂，直徑0.3～2.0 cm。

①②③④⑤圖1 SP呈雙相生長(zhǎng)模式,由向外增生的乳頭狀結(jié)構(gòu)的鱗狀上皮和向內(nèi)增生的涎腺導(dǎo)管上皮組成 圖2 腫瘤形成大小不等的腺腔樣結(jié)構(gòu),管腔內(nèi)見粗細(xì)不等的棒狀或分支狀乳頭突入腔內(nèi) 圖3 部分區(qū)域腺上皮重度異型,核分裂象多見 圖4 腺上皮CK7呈陽(yáng)性,Optiv-iew法 圖5 肌上皮p63呈陽(yáng)性,且肌上皮完整,Optiview法

3.2 病理特征SP鏡下具有外生性和內(nèi)生性兩種成分，即黏膜鱗狀上皮向外呈疣狀或乳頭狀增生，其下方腺源性囊狀或腺管狀結(jié)構(gòu)向內(nèi)增生。乳頭狀突起的底部，細(xì)胞由鱗狀上皮過(guò)渡為柱狀腺上皮，下方為增生的腺管成分，包括擴(kuò)張的小導(dǎo)管和大囊腔，囊腔內(nèi)含乳頭狀突起，腔面呈裂隙樣，表面被覆雙層上皮，可見黏液樣細(xì)胞散在分布在腺上皮和鱗狀上皮間，也可見柱狀嗜酸性細(xì)胞[10]。SP內(nèi)的多種細(xì)胞成分均可發(fā)生惡變，外生性鱗狀上皮可顯著增生，惡變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌，腺上皮成分惡變?yōu)楦叻只侔┗蝠ひ罕砥影?，同時(shí)下方涎腺導(dǎo)管結(jié)構(gòu)可以惡變形成上皮肌上皮癌[3-7]。因此，SP相關(guān)的5種完全不同類型的惡性腫瘤不僅給診斷帶來(lái)干擾和挑戰(zhàn)，在臨床和病理上也存在爭(zhēng)議。

3.3 免疫表型SP的鱗狀細(xì)胞成分p40、p63、CK5/6均陽(yáng)性，腺腔成分有兩種細(xì)胞類型：一種是基底層的肌上皮細(xì)胞，另一種是腺上皮細(xì)胞，其中腺上皮細(xì)胞CK7、CK8強(qiáng)陽(yáng)性；基底細(xì)胞p63、CK5/6強(qiáng)陽(yáng)性，而腺上皮細(xì)胞陰性。腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)通常低于30%[11]，S-100蛋白反應(yīng)性無(wú)特異性，基底細(xì)胞和腺腔細(xì)胞均可染色。此外，有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道SOX10在經(jīng)典SP增生的導(dǎo)管細(xì)胞中呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，在嗜酸型SP中均陰性[10,12]。SOX10在來(lái)源于腺泡、間質(zhì)導(dǎo)管或肌上皮細(xì)胞的涎腺腫瘤(如多形性腺瘤、多形性腺癌、腺樣囊性癌、腺泡細(xì)胞癌)中均陽(yáng)性，但在起源于紋狀管或排泄管的涎腺腫瘤如嗜酸細(xì)胞瘤、黏液表皮樣癌和涎腺導(dǎo)管癌中SOX10陰性。因此，SOX10在經(jīng)典SP中呈陽(yáng)性提示其可能來(lái)源于小葉間導(dǎo)管細(xì)胞，而不是靠近或位于復(fù)層鱗狀上皮交界處的主導(dǎo)管[13-14]。

3.4 分子遺傳學(xué)近年，有文獻(xiàn)報(bào)道SP的分子遺傳學(xué)改變，即經(jīng)典SP普遍存在BRAF V600E突變，而嗜酸型SP無(wú)BRAF V600E突變[3,12,15]。

3.5 鑒別診斷(1)內(nèi)翻性導(dǎo)管乳頭狀瘤：其與SP形態(tài)學(xué)和免疫表型相似，易誤診。前者腫瘤位于黏膜下方呈內(nèi)生性、推進(jìn)式生長(zhǎng)，腫瘤上皮向內(nèi)部增生形成粗大的乳頭狀突起，但缺少鱗狀上皮外生性生長(zhǎng)，同時(shí)缺少SP中增生的導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)。(2)鱗狀細(xì)胞癌的乳頭狀亞型：腫瘤表面為高分化的鱗狀細(xì)胞癌，細(xì)胞異型性明顯，具有角化珠結(jié)構(gòu)，鱗狀上皮未向下延伸成腺腔樣結(jié)構(gòu)。(3)黏液表皮樣癌：當(dāng)SP中含黏液細(xì)胞較多時(shí)兩者鑒別困難，黏液表皮樣癌表現(xiàn)為明顯的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)模式，含有三種不同的細(xì)胞：表皮樣細(xì)胞、中間細(xì)胞、黏液樣細(xì)胞。(4)硬化性多囊性腺病/瘤：腫瘤有多囊擴(kuò)張、增生的導(dǎo)管，具有雙層導(dǎo)管上皮，部分上皮可表現(xiàn)為乳頭狀增生，但其間質(zhì)為致密硬化間質(zhì)，局灶有炎細(xì)胞浸潤(rùn)，表面鱗狀上皮正常，未與擴(kuò)張的導(dǎo)管延續(xù)。

3.6 預(yù)后及治療SP是一種罕見的唾液腺良性外生性腫瘤，復(fù)發(fā)率為10%～15%。目前，文獻(xiàn)中僅有2例復(fù)發(fā)和5例SP惡變的報(bào)道[3-7, 16-17]，伴重度異型增生者罕見，其生物學(xué)行為尚未明確。因此，建議患者行手術(shù)完整切除，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。