鄭子恢，潘慧杰，張丹靜，張亞同，張碧華，李 瓊，金鵬飛#

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室(北京醫(yī)院)，北京100730； 2.北京醫(yī)院檢驗科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730； 3.北京醫(yī)院中醫(yī)科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

以神經(jīng)損傷為特征的糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)最易致殘的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為感覺喪失、刺痛感、痛覺過度、皮膚溫度異常和身體虛弱[1-3]。目前對DPN的治療并不理想，據(jù)2019年國際權(quán)威機構(gòu)統(tǒng)計，全球4.63億人受糖尿病困擾，導(dǎo)致了相應(yīng)的并發(fā)癥流行[4]。DPN導(dǎo)致糖尿病足潰瘍和截肢的發(fā)病率明顯升高，極大地影響了患者的生活質(zhì)量，給患者及其家庭帶來痛苦[5-7]。甲鈷胺片為DPN的常規(guī)用藥，其療效還不夠理想，臨床急需其他藥物配合治療。中醫(yī)學(xué)具有獨特的理論體系，《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中著重突出了中醫(yī)中藥在DPN治療中的重要地位和作用。木丹顆粒具有止痛通經(jīng)、增氣活血的功效，多項研究結(jié)果證實，木丹顆?？梢杂行Ъ涌焐窠?jīng)組織的結(jié)構(gòu)修復(fù)，恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)功能，從而改善臨床癥狀。本研究對甲鈷胺片聯(lián)合木丹顆粒治療DPN的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，為臨床提供用藥依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象：臨床診斷為DPN的患者，符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中相關(guān)標準；排除有腫瘤化療史、尿毒癥、甲狀腺功能減退、焦慮抑郁、結(jié)核病和甲狀腺功能亢進的患者；排除肝腎功能損傷者；排除其他病因引起的神經(jīng)病變者；排除糖尿病急性并發(fā)癥者；排除曾經(jīng)接受DPN相關(guān)治療者。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組為在甲鈷胺片基礎(chǔ)上加用木丹顆粒，對照組為單純使用甲鈷胺片，用法、用量不限。

1.1.4 結(jié)局指標：不限定。

1.1.5 排除標準：重復(fù)文獻；無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻；動物實驗；非中國科技論文統(tǒng)計源期刊發(fā)表的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索Embase、PubMed、the Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、中國知網(wǎng)(CNKI)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)，檢索時間為建庫到2022年3月，中文數(shù)據(jù)庫限定為中國科技論文統(tǒng)計源期刊，英文數(shù)據(jù)庫不做期刊限制。英文檢索詞為“Mudan granule”“mecobalamin tablet”“diabetic peripheral neuropathy”和“RCT”；中文檢索詞為“木丹顆?！薄疤悄虿≈車窠?jīng)病變”“甲鈷胺片”和“隨機對照”。

1.3 文獻選取與質(zhì)量評價

由2名研究者獨立完成資料篩選，相互核對；如有不能一致的意見，與第3名研究者充分討論后處理。提取所入選文獻的基本信息、納入研究的基線指標、具體的治療措施、評價偏倚風(fēng)險的因素和結(jié)局指標等資料[9]。依照Cochrane Handbook的風(fēng)險評估工具[10]對納入的文獻進行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

運用RevMan 5.4軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料和計數(shù)資料分別采用均數(shù)差(MD)和比值比(OR)為效應(yīng)指標[9]。通過I2和χ2檢驗衡量異質(zhì)性，I2≤50%，P≥0.1，表明同質(zhì)性良好，使用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；I2>50%，P<0.1，表明具有異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程

初步檢索得到83篇文獻，進一步篩選，最終選取13篇中文文獻，見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征與偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

最終入選13篇文獻[11-23]，包括1 438例患者(研究組745例，對照組693例)；結(jié)局指標包括臨床顯效率、臨床有效率、臨床總有效率、正中神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度(MCV)、腓總神經(jīng)MCV、脛前神經(jīng)MCV、正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度(SCV)、腓總神經(jīng)SCV、脛前神經(jīng)SCV、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPBG)和不良反應(yīng)，見表1。所有納入的RCT中，依據(jù)肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度的治療效果進行療效評價：顯效，神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)正?；蜉^前增加>5 m/s；有效，神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加>3 m/s；無效，神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加<3 m/s；總有效率=顯效率+有效率。13項研究均提及隨機分組，部分研究是否采用分配隱藏及盲法不清楚，見圖2。

圖2 質(zhì)量評價風(fēng)險偏倚圖

表1 納入文獻的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率：10項研究[11-13，15-18，21-23]報告了兩組患者的臨床總有效率，包括1 027例患者，研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.23，I2=23%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的臨床總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01)，見圖3。

圖3 臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 臨床顯效率：10項研究[11-13，15-18，21-23]報告了兩組患者的顯效率，包括1 027例患者，研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.34，I2=11%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的臨床顯效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01)，見圖4。

圖4 臨床顯效率比較的Meta分析森林圖

2.3.3 臨床有效率：10項研究[11-13，15-18，21-23]報告了兩組患者的臨床有效率，包括1 027例患者，研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.14，I2=34%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的臨床有效率雖略優(yōu)于對照組，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.83)，見圖5。

圖5 臨床有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.4 正中神經(jīng)MCV：6項研究[11-12，16-17，21，23]報告了兩組患者的正中神經(jīng)MCV，包括566例患者，研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=97%)，經(jīng)對上述文獻分析，當刪除文獻[16]、文獻[12]后，剩余研究間基本不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.08，I2=56%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者正中神經(jīng)MCV提高幅度顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01)，見圖6。

圖6 正中神經(jīng)MCV比較的Meta分析森林圖

2.3.5 腓總神經(jīng)MCV：11項研究[11-12，14-19，21-23]報告了兩組患者的腓總神經(jīng)MCV，包括1 298例患者，研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=96%)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者腓總神經(jīng)MCV提高幅度顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01)，見圖7。

圖7 腓總神經(jīng)MCV比較的Meta分析森林圖

2.3.6 脛前神經(jīng)MCV：5項研究[11，15，17，19，22]報告了兩組患者的脛前神經(jīng)MCV，包括670例患者，研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=98%)，經(jīng)對上述文獻分析，當刪除文獻[22]、文獻[15]和文獻[19]后，剩余研究間基本不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.13，I2=57%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者脛前神經(jīng)MCV提高幅度顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01)，見圖8。

圖8 脛前神經(jīng)MCV比較的Meta分析森林圖

2.3.7 正中神經(jīng)SCV：6項研究[11-12，16-17，21，23]報告了兩組患者的正中神經(jīng)SCV，包括566例患者，研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=95%)，經(jīng)對上述文獻分析，當刪除文獻[16]、文獻[17]后，剩余研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.34，I2=11%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者正中神經(jīng)SCV提高幅度顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01)，見圖9。

圖9 正中神經(jīng)SCV比較的Meta分析森林圖

2.3.8 腓總神經(jīng)SCV：11項研究[11-12，14-19，21-23]報告了兩組患者的腓總神經(jīng)SCV，包括1 298例患者，研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=99%)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者腓總神經(jīng)SCV提高幅度顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，見圖10。

圖10 腓總神經(jīng)SCV比較的Meta分析森林圖

2.3.9 脛前神經(jīng)SCV：3項研究[11，17，22]報告了兩組患者的脛前神經(jīng)SCV，包括318例患者，研究間基本不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.12，I2=53%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者脛前神經(jīng)SCV提高幅度顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01)，見圖11。

圖11 脛前神經(jīng)SCV比較的Meta分析森林圖

2.3.10 FPG：3項研究[14，19，23]報告了兩組患者的FPG水平，包括429例患者，研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者FPG水平降低幅度雖略優(yōu)于對照組，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.31)，見圖12。

圖12 FPG水平比較的Meta分析森林圖

2.3.11 2hPBG：3項研究[14，19，23]報告了兩組患者的2hPBG水平，包括429例患者，研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者2hPBG水平降低幅度雖略低于對照組，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.87)，見圖13。

圖13 2hPBG水平比較的Meta分析森林圖

2.3.12 不良反應(yīng)發(fā)生率：3項研究[14，19，21]報告了兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，包括401例患者，研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.70，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)，見圖14。

圖14 不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

根據(jù)總有效率繪制漏斗圖，圖形左右基本對稱，提示基本不存在發(fā)表偏倚，見圖15。

圖15 總有效率的漏斗圖

3 討論

DPN的發(fā)病機制目前尚不完全清晰，可能與高血糖導(dǎo)致的血液黏稠度升高、毛細血管基底膜增厚、管腔變窄、微血管內(nèi)皮受損、軸突纖維化、周圍神經(jīng)鞘膜水腫變性從而引發(fā)四肢麻木、疼痛、皮膚溫度異常及神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低有關(guān)[24-26]。中醫(yī)認為，DPN發(fā)病的主要因素為糖尿病患者長期陰虛，致體液虛脫，繼而出現(xiàn)血虛、血瘀以及經(jīng)絡(luò)阻塞；此外，高糖、高脂攝入過多，脾胃功能降低，引發(fā)痰瘀阻滯，易導(dǎo)致微血管瘀血、阻礙神經(jīng)的滋養(yǎng)，使神經(jīng)功能傳導(dǎo)減弱[27]。

甲鈷胺片為DPN常規(guī)用藥，臨床應(yīng)用廣泛，但療效不夠理想?！吨袊?型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中明確提出，糖尿病的治療要充分利用中醫(yī)藥辨證論治原則，防治并發(fā)癥，改善癥狀，提高患者生活質(zhì)量。木丹顆粒由雞血藤、丹參、川芎、三七、延胡索、紅花、蘇木、黃芪和赤芍組成，具有通經(jīng)鎮(zhèn)痛、增氣養(yǎng)血和祛瘀生新的功效，為臨床上首個明確治療DPN的創(chuàng)新中藥[28]，在《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南(2016年版)》[29]中被推薦使用。研究結(jié)果顯示，木丹顆粒通過補元氣、去瘀血，增加血流量，進而改善DPN癥狀，恢復(fù)血管彈性，緩解疼痛，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度[28]。雞血藤、川芎、紅花、蘇木、赤芍和丹參等有顯著的通絡(luò)疏經(jīng)、化瘀活血作用；蘇木和丹參可以通過其抗氧化的能力修復(fù)因DPN導(dǎo)致受損的神經(jīng)通路；延胡索和三七具有顯著的鎮(zhèn)痛功效；黃芪具有健脾養(yǎng)胃的功效，可有效減少甲鈷胺導(dǎo)致的消化道癥狀，減少不良反應(yīng)發(fā)生，提高患者依從性[30]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果證明，木丹顆粒對糖尿病模型大鼠的尾神經(jīng)傳遞速度有明顯的提高作用，還可以改善胰腺、視網(wǎng)膜組織、坐骨神經(jīng)功能，并提高大鼠的痛閾值[30]。

納入的13項研究中，多項研究報告了腓總神經(jīng)MCV和SCV，上述2項結(jié)局指標的研究間異質(zhì)性均很強，通過敏感性及亞組分析均不能有效降低其異質(zhì)性，可能與腓總神經(jīng)部位復(fù)雜而導(dǎo)致不易測量有關(guān)，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者腓總神經(jīng)MCV和SCV提高幅度明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，提示甲鈷胺片加用木丹顆粒在改善DPN患者腓總神經(jīng)MCV和SCV方面優(yōu)于單純使用甲鈷胺片。上述結(jié)果需謹慎參考，今后需要更多的RCT進一步驗證。

與王亞偉[31]在2016年的研究相比，本研究納入的文獻全部為中國科技論文統(tǒng)計源期刊發(fā)表的甲鈷胺片聯(lián)合木丹顆粒治療DPN的RCT，盡可能地保證了文獻質(zhì)量的可信度，并納入了2016年后的4項RCT研究；并且增加了有效率、顯效率、脛前神經(jīng)MCV和SCV、FPG、2hPBG及不良反應(yīng)發(fā)生率等結(jié)局指標。

需要著重說明的是，所納入的研究中，有3項研究[14，19，23]發(fā)現(xiàn)甲鈷胺片聯(lián)合木丹顆粒治療DPN可以降低患者的FPG、2hPBG水平。但本次Meta分析結(jié)果提示，兩組患者上述2項指標的差異并不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)查也未發(fā)現(xiàn)相關(guān)理論支持，因此，還需要今后更多的相關(guān)研究來支持其循證依據(jù)及因果關(guān)系。

綜上所述，與單純使用甲鈷胺片比較，甲鈷胺片聯(lián)合木丹顆粒治療DPN可以明顯改善癥狀，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，安全有效。由于選取的文獻數(shù)量和質(zhì)量有限，可能會影響本次分析的可靠性，希望今后有更多更高質(zhì)量的研究對上述結(jié)論予以驗證。