周 英， 吳 蕾， 許天齊， 馬成才， 宋立強(qiáng)， 張 艱

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710061；2.西安市第八醫(yī)院 感染科，陜西 西安 710049

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的治療經(jīng)歷了細(xì)胞毒性化療藥物、靶向治療、免疫治療等過(guò)程，而免疫治療為NSCLC提供了新的治療策略[1]。目前，臨床上免疫治療應(yīng)用較為廣泛的是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)[2]。但有研究報(bào)道，80%的NSCLC患者不能從ICIs中獲益，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫毒性[3]。因此，使用預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物篩選出可能獲益的患者十分重要。目前，臨床常使用的標(biāo)志物是PD-L1表達(dá)量。有研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達(dá)患者使用免疫治療具有更佳的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)[3-5]。但是，免疫治療并未在所有PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者中獲益[4]。Mezquita等[6]第一次提出了肺癌免疫治療預(yù)后指標(biāo)(lung immune prognostic index，LIPI)，并發(fā)現(xiàn)不良LIPI與較差的PFS相關(guān)。但是，LIPI在中國(guó)人群NSCLC患者免疫治療中的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不完全清楚。一些潛在的生物標(biāo)志物，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)[7-8]、衍生的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率(derived neutrophil to lymphocyte ratio，dNLR)[9-10]等與癌癥的免疫治療預(yù)后相關(guān)。本研究旨在探討由乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)聯(lián)合dNLR組成的LIPI對(duì)NSCLC免疫治療患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析自2018年1月至2019年7月空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院與唐都醫(yī)院收治的86例接受免疫治療的NSCLC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為NSCLC；(3)根據(jù)實(shí)體瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[11]對(duì)病灶進(jìn)行過(guò)至少一次評(píng)估；(4)使用PD-1抑制劑免疫治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前1周有持續(xù)非癌癥相關(guān)炎癥、免疫性疾病、終末期肝病或血液病者；(2)表皮生長(zhǎng)因子突變或ALK、ROS1基因融合者；(3)既往有其他癌癥或伴發(fā)其他癌癥者；(4)對(duì)免疫治療過(guò)敏或不耐受者。根據(jù)dNLR>3和LDH>250 IU/L 2個(gè)因素將患者分為3組，即良好LIPI組(含0個(gè)因素，n=31)、中等LIPI組(含1個(gè)因素，n=38)、不良LIPI組(含2個(gè)因素，n=17)。本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KY20202077-C-1)。

1.2 治療方法 確診NSCLC患者一線或二線及后線使用PD-1抑制劑免疫治療，單用免疫治療或聯(lián)合其他方案，其中免疫治療藥物有Pembrolizumab、Nivolumab和信迪利單抗。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 收集患者免疫治療前的一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、臨床病理分期、轉(zhuǎn)移臟器數(shù)、免疫治療藥物、免疫治療線數(shù)、免疫治療方式，以及治療前2周內(nèi)的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、紅細(xì)胞分布寬度、血小板計(jì)數(shù)、dNLR、血小板與淋巴細(xì)胞比值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、LDH等血液學(xué)基線參數(shù)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解，所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周；部分緩解，靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定，靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)完全緩解，或增大未達(dá)疾病進(jìn)展；疾病進(jìn)展，靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。

客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料比較 3組患者男性比例、年齡、病理分型、免疫治療線數(shù)、免疫治療方式、免疫治療藥物、轉(zhuǎn)移臟器、臨床病理分期、紅細(xì)胞分布寬度、血小板計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組患者吸煙史、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、dNLR、血小板與淋巴細(xì)胞比值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、LDH比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組患者一般資料比較/例(百分率)

2.2 各組患者疾病控制率、客觀緩解率比較 各組患者客觀緩解率、疾病控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組患者疾病控制率、客觀緩解率比較/例(百分率/%)

2.3 NSCLC免疫治療預(yù)后影響因素分析 所有NSCLC患者的中位PFS為5.8個(gè)月。單因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≥2個(gè)的免疫治療患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)明顯高于轉(zhuǎn)移臟器數(shù)<2個(gè)患者(危險(xiǎn)比=2.16，95%可信區(qū)間1.17～4.01，P<0.05)；中等LIPI疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)明顯高于良好LIPI(危險(xiǎn)比=1.45，95%可信區(qū)間1.21～2.77，P<0.05)；不良LIPI疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)明顯高于良好LIPI(危險(xiǎn)比=2.96，95%可信區(qū)間1.41～5.91，P<0.05)。多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示，LIPI是接受免疫治療NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 NSCLC患者免疫治療預(yù)后的影響因素分析(a.單因素分析；b.多因素分析)

2.4 各組患者PFS比較 不良LIPI組PFS為4.3個(gè)月，中等LIPI組PFS為5.8個(gè)月，良好LIPI組PFS為7.5個(gè)月。Kaplan-Meier生存曲線顯示，不良LIPI組、中等LIPI組PFS低于良好LIPI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖2。

圖2 Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

全身炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而外周促炎狀態(tài)與癌癥患者的不良預(yù)后有關(guān)[7-8，12-17]。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物(C-反應(yīng)蛋白、白蛋白、LDH、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等)與NSCLC患者不良預(yù)后相關(guān)[7-8，12-13]。中性粒細(xì)胞作為一種炎癥反應(yīng)細(xì)胞，通過(guò)抑制免疫細(xì)胞，尤其通過(guò)是活化T細(xì)胞的細(xì)胞毒性抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，血清LDH水平升高與許多實(shí)體腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)，如黑色素瘤、肺癌等[18-21]。Mezquita等[6]聯(lián)合dNLR>3和LDH>正常值上限提出了LIPI這一概念。該研究分析了466例接受ICIs治療的NSCLC患者，結(jié)果顯示，良好LIPI組、中等LIPI組及不良LIPI組的PFS分別為6.3個(gè)月、3.7個(gè)月、2.0個(gè)月，總生存期分別為34個(gè)月、10個(gè)月、3個(gè)月，表明高風(fēng)險(xiǎn)LIPI與較差的PFS和總生存期相關(guān)[6]。

本研究結(jié)果顯示，中等LIPI疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)明顯高于良好LIPI，不良LIPI疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)明顯高于良好LIPI；多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示，LIPI是接受免疫治療NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；Kaplan-Meier生存曲線顯示，不良LIPI組、中等LIPI組PFS低于良好LIPI組(P<0.05)，提示LIPI與NSCLC免疫治療不良預(yù)后相關(guān)。本研究中，各組患者客觀緩解率、疾病控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但Mezquita等[6]研究顯示，LIPI與疾病控制率相關(guān)，原因可能為本研究納入樣本相對(duì)較少，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究LIPI與疾病控制率的相關(guān)性。本研究存在一定的局限性，本研究屬于回顧性研究，部分臨床數(shù)據(jù)缺失或不完整；其次，因部分患者免疫治療屬于二線或后線治療，PD-L1的表達(dá)狀態(tài)未知[22]。

綜上所述，LIPI與NSCLC免疫治療不良預(yù)后相關(guān)，通過(guò)LIPI可篩選出無(wú)法從免疫治療中獲益的患者，避免不必要的免疫毒性和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。