宋曉波 吳婷婷 李凡

1上海市松江區(qū)中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 201600；2上海市松江區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201600

病例介紹

病例1：患者，男性，65 歲，車床工作，無樹木及鳥類接觸史。因“發(fā)熱半天伴咳嗽咳痰”于2021 年1 月2 日來上海市松江區(qū)中心醫(yī)院急診就診，就診時(shí)患者體溫峰值40 ℃，自訴有胸悶不適，咳嗽伴少許白粘痰，有活動后稍氣促。入院查體兩肺呼吸音粗，右肺可及濕啰音，血常規(guī)示：白細(xì)胞（WBC）為 12.53×109/L，中性粒細(xì)胞比例（N%）為 93.3%，C-反應(yīng)蛋白（CRP）為170.52 mg/L；生化示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為102.2 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）為182.3 IU/L；血?dú)夥治觯ū菍?dǎo)管吸氧3 L/min）：酸堿度（pH）-即時(shí) 檢 驗(yàn)（POCT）為 7.514 ↑，二 氧化碳 分 壓（PCO2）-POCT 為 24 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）↓，氧分壓（PO2）-POCT 為 58.1 mmHg ↓，氧飽和度（SO2）-POCT 為94.7%↓；血凝報(bào)告：D-二聚體為5.27 mg/L↑；肺部CT 提示：右肺下葉大片炎癥，臨床診斷社區(qū)獲得性肺炎（重癥）、Ⅰ型呼吸衰竭、肝功能異常、高血壓。初始予以0.9%氯化鈉注射液100 ml+頭孢美唑2.0 g bid 靜脈滴注、莫西沙星注射液0.4 g qd靜脈滴注抗感染治療，輔予異甘草酸鎂保肝治療。1月5日患者有咳嗽咳痰、仍有高熱，體溫峰值40 ℃，伴有情緒煩躁、胡言亂語，復(fù)查血常規(guī)提示：WBC為9.69×109/L，N%為 94.2%，CRP 為 352.14 mg/L，降鈣素原（PCT）為4.26 μg/L；生 化 提 示 ：ALT 為 104.75 IU/L ↑ ，AST 為162.78 IU/L↑；乙肝丙肝艾滋梅毒均陰性；考慮抗感染療效未達(dá)預(yù)期，故予停用頭孢美唑、莫西沙星，調(diào)整抗感染治療方案為頭孢哌酮舒巴坦（舒普深）3.0 g bid 聯(lián)合萬古霉素0.5 g q8h 靜脈滴注。1 月8 日患者咳嗽咳痰減少，但仍有體溫，峰值波動于38.8～39.2 ℃。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合萬古霉素已抗感染3 d，復(fù)查血常規(guī)：WBC為8.55×109/L，N%為89.9%，CRP為151.34 mg/L，PCT為0.64μg/L；生化提示：ALT為126.24 IU/L，AST為65.19 IU/L，直接膽紅素9.27 μmol/L，堿性磷酸酶179.14 IU/L，血培養(yǎng)+藥敏結(jié)果：陰性。真菌葡聚糖（G 試驗(yàn)）：＜10 pg/ml。復(fù)查胸部CT：兩肺上葉少量炎癥、右肺下葉大片炎癥，較前進(jìn)展。綜上感染未控制、考慮真菌感染不能排除，故加用氟康唑氯化鈉注射液400 mg qd 靜脈滴注預(yù)防性治療，同時(shí)停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，加用亞胺培南西司他丁1.0 g q8h 靜脈滴注抗感染。1 月11 日患者行支氣管鏡檢查：雙側(cè)支氣管炎性改變，右側(cè)為著。血常規(guī)提示：WBC 為 10.32×109/L，N%為 84.9%，CRP 為 200.88 mg/L，PCT 為0.526 μg/L，灌洗液免疫熒光：未見真菌；自身免疫：抗增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）陽性，余均正常。生化提示：ALT為65.37 IU/L，AST為47.3 IU/L，氣管鏡刷片涂片未找到細(xì)菌，真菌及結(jié)核桿菌；灌洗液培養(yǎng)：未見明確細(xì)菌。同時(shí)肺泡灌洗液送二代基因測序（NGS），1 月13 日患者有咳嗽咳痰，但仍有反復(fù)高熱。肺泡灌洗液NGS 結(jié)果回報(bào)提示鸚鵡熱支原體（特異序列數(shù)51）。1月13日晚予阿奇霉素注射液0.5 g qd 聯(lián)合莫西沙星0.4 g qd靜脈滴注。1月16日患者體溫較前下降，咳嗽咳痰少，胸悶氣促較前明顯好轉(zhuǎn)，胃納較前好轉(zhuǎn)，血常規(guī)報(bào)告：WBC 為 6.65×109/L，N%為 80.5%，CRP 為 74.08 mg/L，PCT 為 0.163 μg/L，ALT 為120.75 IU/L，AST 為 53.97 IU/L。1 月19 日患者體溫正常，咳嗽咳痰不明顯，指末氧飽和度94%（未吸氧）?？紤]病情穩(wěn)定予以左氧氟沙星片0.6 g qd 口服出院。1 月27 日來院復(fù)診：患者咳嗽咳痰不明顯，無發(fā)熱，胃納較前好轉(zhuǎn)。血常規(guī)提示：WBC 為7.51×109/L，N%為67.80%，CRP 為9.59 mg/L，PCT 為0.09 μg/L，ALT 為104.20 IU/L，AST為50.40 IU/L。見圖1。

圖1 病例1肺部CT影像（A為2021年1月2日右肺下葉大片實(shí)變影，見支氣管充氣征；B為2021年1月8日右肺下葉大片實(shí)變影及絮狀模糊影，較前進(jìn)展；C為2021年1月27日右肺下葉炎癥，較前吸收）

病例2：男，66 歲，保安。因納差1 周余伴高熱于2021年4月2日入住上海市松江區(qū)中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，入院當(dāng)日體溫峰值39.6 ℃，無其他特殊不適。查體兩側(cè)肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。血常規(guī)報(bào)告：WBC 為5.31×109/L，血小板為287×109/L，N%為90.5%↑，CRP 為105.51 mg/L↑；生化提示：AST 為65.1 IU/L，肌酐為118 μmol/L；胸部CT：右肺下葉炎癥。既往有原發(fā)性血小板增多癥，目前羥基脲、碳酸氫鈉口服中。故臨床診斷以社區(qū)獲得性肺炎（非重癥），原發(fā)性血小板增多癥收治入院。4 月2 日予以美洛西林舒巴坦3.75 g bid+莫西沙星0.4 g qd 靜脈滴注聯(lián)合抗感染治療，同時(shí)完善微生物培養(yǎng)、抗結(jié)核抗體、腫瘤指標(biāo)、免疫指標(biāo)。4 月4 日患者體溫仍有反復(fù)高熱，但體溫峰值（38.8 ℃）較前下降，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果回報(bào)，腫瘤指標(biāo)：細(xì)胞角蛋白19 片段為6.3 μg/L↑，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）為42.5 μg/L↑；免疫報(bào)告：血結(jié)核抗體IgM 為陰性（-），血結(jié)核抗體IgG 為陰性（-），肺炎支原體（-），肺炎衣原體（-）。4月6 日開始患者體溫峰值下降至37.8 ℃，血常規(guī)示：WBC 為3.71×109/L，N%為80.8%↑，CRP 為83.72 mg/L↑，提示抗感染有效；支氣管鏡檢結(jié)果：雙側(cè)支氣管炎性改變。繼續(xù)美洛西林舒巴坦聯(lián)合莫西沙星治療。4 月7 日體溫降至正常范圍，肺泡灌洗液基因測序提示：鸚鵡熱衣原體（序列數(shù)1450），考慮目前抗感染療效尚佳，故維持原方案治療，4 月10 日患者熱退 4 d，血常規(guī)提示：WBC 為5.09×109/L，N%為77.60%↑，CRP為18.14 mg/L↑，PCT為0.08μg/L，基本恢復(fù)正常，4 月14 日，患者病情穩(wěn)定，予以出院，同時(shí)予以左氧氟沙星片0.6 g qd po 序貫治療，4 月28 日出院后復(fù)查肺部CT示：右肺炎癥較前吸收。見圖2。

圖2 病例2肺部CT影像（A 為2021年4月1日右肺下葉大片實(shí)變影；B為2021年4月10日右肺下葉大片實(shí)變影較前進(jìn)展；C為2021年4月28日右肺下葉炎癥較前有吸收）

討 論

1、2例患者的病例特征

本文2 例均為中老年患者，無特殊環(huán)境接觸史，臨床癥狀以高熱伴有不同程度的肝功能受損為主要特征，多種抗菌藥物治療效果欠佳，發(fā)病初期來院就診時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)表現(xiàn)為N%及CRP 明顯升高，WBC 及PCT 升高不明顯。影像學(xué)示肺部CT：右肺下葉大片實(shí)變。見表1。

表1 2例鸚鵡熱衣原體肺炎患者病例特征

2、鸚鵡熱衣原體肺炎

鸚鵡熱衣原體是一種不典型致病菌，為革蘭陰性菌胞內(nèi)寄生的病原體，它可在人體外存活［1］。其最常見的宿主是禽類、鳥類，人類是通過接觸到被該致病菌感染動物的分泌物或排泄物后發(fā)病的，有文獻(xiàn)報(bào)道感染鸚鵡熱衣原體人群中有72%的患者曾有過鳥類或者禽類接觸史，6%有野生鳥類接觸史，12%為飼養(yǎng)家禽的人員，有10%的人無確切相關(guān)接觸史［2-3］。有關(guān)鸚鵡熱衣原體致病機(jī)制尚未證實(shí)，很多研究尚處于假說階段。目前認(rèn)為發(fā)病機(jī)制與衣原體質(zhì)粒、蛋白酶樣活性因子、衣原體Ⅲ型分泌系統(tǒng)、衣原體脂多糖及毒力因子CT135 基因可能相關(guān)［4］。鸚鵡熱衣原體通過上述路徑分泌炎癥細(xì)胞因子，并通過炎癥因子以及誘導(dǎo)自噬等多種途徑發(fā)揮殺傷作用，同時(shí)衣原體本身可改善巨噬細(xì)胞內(nèi)環(huán)境、調(diào)控宿主細(xì)胞凋亡等從而逃逸免疫細(xì)胞殺傷［5］。

2.1、臨床表現(xiàn) 鸚鵡熱衣原體肺炎典型的臨床表現(xiàn)為反復(fù)高熱、咳嗽、伴有寒顫、頭痛和胃腸道癥狀［6］，病情嚴(yán)重時(shí)合并多臟器功能衰竭［7］，約60%患者可出現(xiàn)肝功能異常［8］，國外一項(xiàng)研究顯示，135 例患者均以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，61%伴有寒顫，約82%的患者訴有咳嗽，但出現(xiàn)較晚［9］。國內(nèi)相關(guān)病例報(bào)道有相似結(jié)果［6，8］，感染患者細(xì)菌感染指標(biāo)通常 WBC 正常，N%、CRP 明顯升高［6，10］。鸚鵡熱衣原體感染的病理學(xué)基礎(chǔ)為感染灶血管周圍炎性反應(yīng)，感染部位可發(fā)生實(shí)變，肺部影像學(xué)可表現(xiàn)為不同程度的滲出、實(shí)變，胸部CT 可見肺部炎性浸潤伴間質(zhì)性炎癥，可為單側(cè)、也可為雙側(cè)。此2例患者表現(xiàn)為持續(xù)性高熱、體溫峰值＞39 ℃。病例1 N%、CRP 明顯升高，相比WBC、PCT 升高不明顯，肝酶指標(biāo)自發(fā)病期明顯高于常值，并于感染控制后恢復(fù)正常，考慮鸚鵡熱衣原體經(jīng)肺吸入后，入血病播散至肝臟，導(dǎo)致肝功能受損可能。2 例患者肺部CT均表現(xiàn)為右肺下葉大片實(shí)變，內(nèi)可見有支氣管充氣征。后病程中CT 進(jìn)展實(shí)變范圍較前增大，其臨床影像學(xué)常缺乏特異性，CT 最可見表現(xiàn)為不同程度的滲出，實(shí)變，可累及肺段甚至整個(gè)肺葉，病灶均為單發(fā)，胸腔積液較為少見［3］。

2.2、診斷方法 鸚鵡熱衣原體感染因缺乏常規(guī)檢測而難以快速確診。經(jīng)痰、血等常規(guī)的細(xì)菌培養(yǎng)陽性率低，病原體的NGS 技術(shù)是一種新型微生物檢測技術(shù)，通過序列比對進(jìn)而快速、準(zhǔn)確鑒定出微生物種屬特點(diǎn)。該檢測手段常應(yīng)用于常規(guī)血、痰等常見檢測結(jié)果為陰性的，但有反復(fù)的不明原因感染的患者，能盡快明確病原菌，達(dá)到精準(zhǔn)治療，為危重癥患者救治贏得寶貴時(shí)間［11］。中國宏基因組第二代測序技術(shù)檢測感染病原體的臨床應(yīng)用專家共識推薦意見：對于呼吸道感染患者，若72 h 內(nèi)未通過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查獲得明確的病原學(xué)，并且經(jīng)過經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療無效，推薦留取呼吸道標(biāo)本進(jìn)行NGS［12］。該2 例患者入院后血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、痰涂片等檢查均無陽性發(fā)現(xiàn)，且病例1 入院后經(jīng)反復(fù)積極抗感染治療后仍有反復(fù)高熱，復(fù)查肺部CT 示炎癥較前進(jìn)展，后經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗液宏基因組二代測序提示鸚鵡熱衣原體，診斷明確。

2.3、藥物治療 鸚鵡熱衣原體治療目前首選四環(huán)素類藥物，如多西環(huán)素；當(dāng)禁忌四環(huán)素時(shí)，推薦使用紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類［13］，在我國大部分文獻(xiàn)報(bào)道中，喹諾酮類使用也較多。國外也有個(gè)案報(bào)道提示喹諾酮類藥物治療鸚鵡熱衣原體有效，因鸚鵡熱衣原體無細(xì)胞壁，β 內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o效。病例1 病程中先后使用多種抗生素抗感染治療均未有效控制。1月13日肺泡灌洗液NGS 結(jié)果回報(bào)提示鸚鵡熱支原體（特異序列數(shù)51），綜合患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)調(diào)整抗菌藥物為抗感染治療方案為阿奇霉素聯(lián)合莫西沙星抗感染?；颊呷朐簳r(shí)肝功能指標(biāo)異常升高明顯，考慮四環(huán)素類藥物主要經(jīng)肝臟清除或代謝，并可發(fā)生毒性反應(yīng)，故未首選。阿奇霉素雖經(jīng)肝臟清除，但藥物本身無明顯毒性作用，同時(shí)鸚鵡熱衣原體系胞內(nèi)細(xì)菌，而喹諾酮類藥物可在胞內(nèi)呈較高濃度，故予以阿奇霉素及莫西沙星聯(lián)合抗感染。3 d后患者體溫恢復(fù)正常，CRP、PCT等細(xì)菌感染指標(biāo)較前明顯下降，2周后復(fù)查血常規(guī)細(xì)菌感染指標(biāo)正常，CT 較前明顯好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)ALT仍未恢復(fù)正常，考慮該病原體所致病變部位恢復(fù)相對較慢。病例2 入院后予經(jīng)驗(yàn)性治療，予美洛西林舒巴坦+莫西沙星抗感染后病情較前好轉(zhuǎn)。

社區(qū)獲得性肺炎是常見的呼吸系統(tǒng)感染性疾病，其病死率與年齡及病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。以往常常認(rèn)為鸚鵡熱衣原體所致重癥肺炎不常見，但病例1 合并呼吸衰竭及肝功能不全，故對于該疾病嚴(yán)重程度的判斷，及時(shí)評估病情，治療方案的及時(shí)選擇均是一個(gè)考驗(yàn)。對于在治療過程中，無明確病原體指導(dǎo)下的經(jīng)驗(yàn)性抗感染效果不佳，及時(shí)明確病原菌，及早進(jìn)行精準(zhǔn)治療。