張娜 魏偉 許新科 陳程 孫貴芳 譚永紅

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市婦女兒童醫(yī)療中心麻醉與圍術(shù)期科，廣州 510623；2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市婦女兒童醫(yī)療中心顱腦外科，廣州 510623

原發(fā)性腦腫瘤是最常見(jiàn)的兒科實(shí)體腫瘤，年平均發(fā)病率為5.42/100 000［1-2］。由于腦腫瘤患兒無(wú)法接受放療，而化療藥物的選擇和效果又十分有限，因此手術(shù)切除是延長(zhǎng)此類患兒生存期、提高生活質(zhì)量和預(yù)后的關(guān)鍵［3］。但60%～70%的兒童腦腫瘤起源于后顱窩［4］，手術(shù)治療難度大，手術(shù)過(guò)程中發(fā)生大出血的概率相對(duì)較高，而由此帶來(lái)的異體輸血又可能引起發(fā)熱、過(guò)敏、溶血、免疫抑制等風(fēng)險(xiǎn)，增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，延長(zhǎng)住院時(shí)間。既往的研究都以成人為研究對(duì)象，目前并沒(méi)有關(guān)于兒童腦腫瘤切除術(shù)中大出血的相關(guān)研究。因此，探討腦腫瘤患兒術(shù)中大出血的原因及影響因素，對(duì)于臨床醫(yī)生規(guī)避術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)、降低圍術(shù)期相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率、改善患兒預(yù)后具有重要意義。本研究回顧性分析腦腫瘤患兒術(shù)中大出血的潛在影響因素，并初步探討大出血對(duì)術(shù)后恢復(fù)的影響。

資料與方法

1、研究對(duì)象

本研究為回顧性研究，已獲得廣州市婦女兒童醫(yī)療中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)注冊(cè)：中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（ChiCTR1900024803）。 研 究對(duì)象 為 2014 年 10 月 至2020 年12 月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心行腦腫瘤切除術(shù)且術(shù)后經(jīng)病理診斷證實(shí)為腫瘤的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤6 歲；（2）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心功能不全或心衰、凝血功能障礙者；（2）圍術(shù)期出現(xiàn)死亡者；（3）多發(fā)性腫瘤或腦腫瘤復(fù)發(fā)；（4）嚴(yán)重腎功能不全或需要進(jìn)行血液透析治療；（5）合并需要手術(shù)的其他顱腦疾病。

2、研究方法

2.1、麻醉及輸血方法 所有患兒均采用靜吸復(fù)合麻醉，行動(dòng)脈及頸內(nèi)靜脈穿刺置管。根據(jù)《中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)小兒圍手術(shù)期液體和輸血管理指南（2017）》的指導(dǎo)，麻醉醫(yī)師通過(guò)血紅蛋白濃度（＜80 g/L 考慮輸血）、失血量、血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、尿量和凝血參數(shù)判斷是否需要輸血。手術(shù)由同一組外科醫(yī)生完成。

2.2、分組方法 所有患兒計(jì)算術(shù)中失血量占估計(jì)血容量的比值（the ratio of blood loss to estimated blood volume，BL/EBV），將患兒分為小量出血組（BL/EBV≤0.5）和大量出血組（BL/EBV＞0.5）。2 歲以下的嬰幼兒 EBV 為 80 ml/kg，2～6 歲的兒童EBV 為70 ml/kg。術(shù)中出血量通過(guò)面積測(cè)量法和容積法進(jìn)行計(jì)算。

2.3、觀察指標(biāo) 通過(guò)電子病歷與麻醉信息系統(tǒng)，收集患兒臨床資料。（1）基本情況：性別、年齡、體質(zhì)量、術(shù)前顱腦手術(shù)史。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度、纖維蛋白原含量、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度、血小板計(jì)數(shù)。（3）腫瘤因素：腫瘤部位（幕上或幕下）、最大徑、數(shù)量（單發(fā)或多發(fā)）、侵襲性、是否累及重要血管、腫瘤邊界清晰與否、瘤周水腫情況、腫瘤性質(zhì)。根據(jù)患兒入院后進(jìn)行的磁共振成像檢查結(jié)果判斷，幕上腫瘤包括大腦半球、第三腦室和側(cè)腦室、鞍區(qū)及松果體區(qū)腫瘤，幕下腫瘤包括小腦、腦干和第四腦室腫瘤。腫瘤的侵襲性影像學(xué)表現(xiàn)為向鄰近組織（如顱底、硬腦膜、蛛網(wǎng)膜、腦及腦干組織等）浸潤(rùn)生長(zhǎng)。腫瘤周圍的重要血管包括頸內(nèi)動(dòng)脈及椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)。腫瘤性質(zhì)分為良性或惡性。（4）手術(shù)因素：手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間。（5）術(shù)后情況：所有患兒均直接轉(zhuǎn)入兒科重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）。記錄術(shù)后并發(fā)癥、機(jī)械通氣時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間。術(shù)后凝血功能障礙定義為血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，活化部分凝血活酶時(shí)間＞36 s。

3、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究為回顧性分析，未進(jìn)行樣本量估計(jì)。計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布則使用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布則使用M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或連續(xù)性校正的χ2檢驗(yàn)。采用單變量和多因素logistic回歸分析確定與術(shù)中大出血相關(guān)的變量。單因素分析P＜0.1 的因子納入多因素logistic 回歸分析。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙尾檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、不同出血組術(shù)前一般資料、手術(shù)及麻醉情況的比較

290 例腦腫瘤患兒中，術(shù)中大量出血組91 例、小量出血組199例，大出血率為31.38%。兩組間性別、術(shù)前顱腦手術(shù)史、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度、纖維蛋白原含量、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、腫瘤部位、腫瘤數(shù)量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；相較于小量出血組，大量出血組患兒年齡更小，體質(zhì)量更低，術(shù)前血紅蛋白濃度、血小板計(jì)數(shù)低，腫瘤最大徑更大，腫瘤邊界不清晰、累及重要血管、更具侵襲性、多瘤周水腫，且腫瘤惡性居多，大量出血組患兒比小量出血組麻醉及手術(shù)時(shí)間均更長(zhǎng)（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同出血組腦腫瘤切除術(shù)患兒術(shù)前一般資料、手術(shù)及麻醉情況的比較

2、術(shù)中大出血相關(guān)因素的多變量logistic回歸分析

根據(jù)單因素分析結(jié)果，將篩選出的單因素分析P＜0.1的因子納入logistic 多因素分析，結(jié)果顯示體質(zhì)量是術(shù)中大出血的保護(hù)因素（OR=0.786，P=0.011）、腫瘤最大徑是術(shù)中大出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.506，P＜0.001），見(jiàn)表2。

表2 290例腦腫瘤切除術(shù)患兒術(shù)中大出血相關(guān)因素的多變量logistic回歸分析

3、不同出血組術(shù)后恢復(fù)情況的比較

兩組患兒術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為40.34%（117/290），其中感染60 例，包括肺部感染20 例、切口感染6 例、顱內(nèi)感染34 例；其他并發(fā)癥57 例，包括心律失常4 例、急性呼吸窘迫綜合征5 例、傷口延遲愈合5 例、血腫清除術(shù)5 例、腦脊液引流7 例、昏迷2 例、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定5 例、非計(jì)劃性再次氣管插管4例、尿崩癥5例、低鈉血癥4例、凝血功能障礙9例。大量出血組術(shù)后感染相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于小量出血組（P＜0.05），其中顱內(nèi)感染發(fā)生率組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而其他非感染相關(guān)并發(fā)癥差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。相較于小量出血組，大量出血組患兒術(shù)后機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同出血組腦腫瘤切除術(shù)患兒術(shù)后恢復(fù)情況的比較

討 論

隨著手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)、手術(shù)器械的發(fā)展及麻醉管理經(jīng)驗(yàn)的豐富，腦腫瘤術(shù)中大出血的發(fā)生率也在降低，但本研究中，兒童腦腫瘤切除術(shù)中大量出血的發(fā)生率仍然達(dá)到31.38%，而大出血和由此引發(fā)的圍術(shù)期輸血也將會(huì)給患兒造成不良影響［5］，如術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［6］和恢復(fù)時(shí)間延遲［7］。此外，大量失血引起的低血容量還是小兒麻醉相關(guān)心臟驟停最常見(jiàn)的原因［8］，導(dǎo)致兒童死亡率增加。因此，確定兒童腦腫瘤切除術(shù)中大出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素，更有目的性地進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備，對(duì)減少并發(fā)癥發(fā)生、合理用血和避免盲目輸血具有重要意義。

本研究logistic 回歸分析顯示，體質(zhì)量與術(shù)中大出血密切相關(guān)。這與既往的研究結(jié)果一致，Piastra 等［9］報(bào)道，在接受腦腫瘤切除術(shù)的患兒中，體質(zhì)量更重的嬰兒較新生兒術(shù)中失血量低，術(shù)后 1 年的病死率也顯著降低。Caroff 等［10］和鄭婉君等［11］研究認(rèn)為，影響腦腫瘤出血嚴(yán)重程度的相關(guān)因素是血管或靜脈竇受累、腫瘤大小、侵襲性行為、病變周圍水腫。但在本研究中，盡管單因素分析結(jié)果顯示大量出血組患兒的腫瘤邊界不清，瘤周容易發(fā)生水腫，更有侵襲性，惡性居多，且會(huì)累及重要血管，但logistic回歸分析顯示僅腫瘤最大徑與大出血有明顯關(guān)系，且還是最顯著的危險(xiǎn)因素，該結(jié)果提示腫瘤越大，越容易出現(xiàn)術(shù)中嚴(yán)重出血，因此，對(duì)于體積大的腦腫瘤應(yīng)警惕術(shù)中大出血的可能性并完善術(shù)前備血。一般來(lái)說(shuō)，腫瘤血供豐富，位于腦實(shí)質(zhì)深處或功能區(qū)附近導(dǎo)致操作復(fù)雜，侵襲性高與周圍組織差異較小，邊界不清，腫瘤體積大，都可能使手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，從而增加出血概率。在開顱手術(shù)和頜面部手術(shù)兒童的研究中也發(fā)現(xiàn)，較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間與更多的紅細(xì)胞輸注相關(guān)［12-15］，但在本研究中，手術(shù)時(shí)間僅在單因素分析中發(fā)現(xiàn)有顯著差異，多因素分析結(jié)果顯示其并不是大出血的危險(xiǎn)因素，在今后的研究中可以通過(guò)更大樣本的研究來(lái)分析手術(shù)時(shí)間與大出血的確切關(guān)系。此外，許多惡性腫瘤患者常常伴隨凝血功能異常［16］，與普通外科手術(shù)比較，顱內(nèi)手術(shù)也被證明與較高的凝血障礙發(fā)病率有關(guān)［17］，兒童開顱手術(shù)中凝血障礙的原因包含多種因素［17-18］，如纖維蛋白溶解過(guò)度，組織因子表達(dá)豐富，血液稀釋和凝血因子進(jìn)行性消耗，這些也可能造成出血。單因素分析結(jié)果顯示大出血組患兒術(shù)前血紅蛋白更低，血小板計(jì)數(shù)也更少，但多變量logistic 回歸分析顯示這兩項(xiàng)并不是術(shù)中大出血的危險(xiǎn)因素，且由于本研究是回顧性的，術(shù)中的凝血功能指標(biāo)并未查找到數(shù)據(jù)，今后可以通過(guò)前瞻性的研究進(jìn)一步分析術(shù)中凝血功能與大出血之間的相關(guān)關(guān)系。另外需要指出的是，Lü［19］研究發(fā)現(xiàn)外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)也與術(shù)中出血量相關(guān)，本文的所有患兒均由同一組手術(shù)醫(yī)生完成，因此可以排除術(shù)者差異對(duì)出血量的影響。

本研究還證實(shí)術(shù)中大量出血與較長(zhǎng)的術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間相關(guān)，并且增加感染相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率。有文獻(xiàn)表明輸血是危重兒童病人術(shù)后恢復(fù)延遲和死亡率增加的獨(dú)立相關(guān)因素［20］，可以導(dǎo)致術(shù)后機(jī)械通氣和PICU 停留時(shí)間延長(zhǎng)，血管活性藥物輸注增加。Zhao 等［21］報(bào)道胃癌根治術(shù)術(shù)中出血量≥400 ml 的患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高于出血量＜400 ml 的患者，尤其是腹腔內(nèi)感染和傷口感染。而在剖宮產(chǎn)［22］和肝移植［23］手術(shù)中也發(fā)現(xiàn)，術(shù)中大量失血與術(shù)后感染并發(fā)癥發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。我們推斷，如果術(shù)中出血可以降低，可能會(huì)改變患兒的預(yù)后。一些新技術(shù)可以應(yīng)用于兒童腦腫瘤手術(shù)以減少失血，預(yù)防大量輸血引起的并發(fā)癥。如血栓彈力圖可以幫助評(píng)估凝血功能并指導(dǎo)使用外源性凝血物質(zhì)，更具針對(duì)性和個(gè)性化地糾正凝血功能障礙，減少血液制品的使用；脈搏指示連續(xù)心輸出量監(jiān)測(cè)（PICCO）和經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）可以幫助指導(dǎo)術(shù)中容量的精確調(diào)整。

本研究的局限性在于這項(xiàng)研究是單中心回顧性的，研究結(jié)果僅反映了廣州市婦女兒童醫(yī)療中心醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的圍術(shù)期管理經(jīng)驗(yàn)和術(shù)中操作規(guī)范，不能據(jù)此推導(dǎo)到所有兒童神經(jīng)外科中心。后期可進(jìn)行多中心聯(lián)合研究以測(cè)試相關(guān)結(jié)論的準(zhǔn)確性。

綜上所述，腦腫瘤切除術(shù)兒童術(shù)前體質(zhì)量、腫瘤最大徑是術(shù)中大出血的影響因素，且大出血會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于實(shí)施此類手術(shù)的患兒，如體質(zhì)量較輕、腫瘤體積大，則建議術(shù)前要做好充分的準(zhǔn)備，如交叉配血、自體血回收等。