陳承聰，董國慶，高分飛

（1．汕頭大學醫(yī)學院藥理教研室，廣東 汕頭 515041；2．南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院兒科，廣東 深圳 518000）

川崎病是一種原因未知的急性疾病，已經(jīng)成為導致兒童獲得性心臟病的最常見原因之一。在患兒發(fā)病10 d內大劑量靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）聯(lián)合阿司匹林是川崎病治療的首選，也是最有效的治療方案?；純和藷岷?，阿司匹林改為3～5 mg/（kg·d），維持6～8周[1]。阿司匹林是一種經(jīng)典的非甾體抗炎藥，在川崎病的治療中發(fā)揮解熱、抗炎、抗血小板作用，解熱、抗炎主要在急性期發(fā)揮作用，抗血小板作用可以全程預防冠狀動脈血栓形成[2]。雙嘧達莫是抗血小板治療的備選藥物之一，指南建議在冠狀動脈病變風險分級達到Ⅲb期時，可聯(lián)合兩種抗血小板藥物治療[1-2]。國內有研究報道在不考慮風險分級的情況下，聯(lián)合兩藥可取得更好的臨床獲益[3-5]。而一項國外的薈萃分析結果表明，抗血小板藥物并不能使川崎病患兒獲益，聯(lián)合用藥可能沒有臨床意義[6]。目前有學者認為，血小板升高在川崎病中可能僅有助于診斷，而對于判斷病情和預后無意義[7]。

盡管目前國內多項研究顯示阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫的療效優(yōu)于阿司匹林單藥，然而這些研究對患兒基線特征的報道十分模糊，僅納入年齡、性別、發(fā)熱時間，對真正能反映患兒疾病程度的冠脈情況、實驗室指標卻未曾提及[3,5]，甚至出現(xiàn)描述與圖表內容不一致的情況[4]。本文回顧性分析120例川崎病患兒數(shù)據(jù)，采用傾向性評分匹配法[8]，對實驗室指標、冠脈情況等基線數(shù)據(jù)進行匹配校正，探討阿司匹林單用對比阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫的療效，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2017年1月—2019年12月于深圳市婦幼保健院兒科就診的120例川崎病患兒，根據(jù)患兒抗血小板治療方案分為阿司匹林組（51例）和阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫組（69例）。納入標準：具有完整的病史、實驗室檢查數(shù)據(jù)和超聲心動圖結果；出院后隨訪時間大于8周。排除標準：未使用IVIG；未使用阿司匹林。川崎病診斷參照2017年美國心臟病協(xié)會推薦的診斷標準[1]，分為典型川崎病和不完全川崎病。對于首次IVIG治療后36 h內仍有間斷發(fā)熱或持續(xù)發(fā)熱的患兒則定義為IVIG不敏感川崎病。川崎病冠狀動脈病變診斷標準參照《諸福棠實用兒科學》[9]。患兒治療方案為：IVIG聯(lián)合阿司匹林，部分患兒根據(jù)病情可加用雙嘧達莫（或）注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉；急性期后改為低劑量阿司匹林，聯(lián)合或不聯(lián)合雙嘧達莫維持治療至8周。本研究經(jīng)深圳市婦幼保健院倫理委員會審查批準。

1.2 檢查方法與分析指標

血清學指標采用美國貝克曼庫爾特公司LH750全自動血液分析儀檢測，采用德國西門子ACUSON SC2000彩色超聲診斷儀進行超聲心動圖檢查。收集以下數(shù)據(jù)進行分析：（1）基線特征，包括年齡、性別、診斷、入院時發(fā)熱時間、IVIG治療時間、IVIG反應、是否使用糖皮質激素、是否使用抗生素；（2）實驗室指標，包括入院首次血小板值和入院到出院隨訪8周的最高、最低血小板值；（3）影像學超聲心動圖結果；（4）結局指標，包括8周后血小板是否回歸正常值和住院時間。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用R4.0.1軟件進行統(tǒng)計分析。除血小板計數(shù)外，白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、C反應蛋白、D-二聚體、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、紅細胞沉降率都納入最高值。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，理論頻數(shù)小于5時采用Fisher精確檢驗。傾向性評分匹配采用“MatchIt”包，caliper值為0.2。采用單因素Logistic回歸分析抗血小板方案與結局指標間的關系，結果使用“Publish”包展示，采用“forestplot”包繪制森林圖。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線特征

與阿司匹林組相比，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫組的患兒年齡更小，IVIG不敏感率、入院血小板、血小板峰值、白細胞計數(shù)、C反應蛋白、紅細胞沉降率都更高（P值均＜0.05），其他特征差異無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.05），見表1。經(jīng)傾向性評分匹配校正后，兩組患兒基線特征差異均無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.05）。有放回方案傾向性評分匹配的基線特征如表2所示，無放回方案傾向性評分匹配的基線特征如表3所示。

表1 川崎病患兒臨床基線特征

表2 有放回評分匹配后川崎病患兒基線特征

表3 無放回評分匹配后川崎病患兒基線特征

2.2 抗血小板方案對出院8周血小板結局的影響

單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，無論對于原始數(shù)據(jù)，或者有、無放回的匹配后數(shù)據(jù)，兩種抗血小板治療方案治療后，患兒的血小板恢復情況差異均無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.05），見圖1。

圖1 抗血小板方案對出院8周血小板結局的影響

2.3 抗血小板方案對住院時間結局的影響

原始數(shù)據(jù)結果傾向于單用阿司匹林組的住院時間更短。未經(jīng)校正的情況下，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫組患兒的IVIG不敏感率、血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、紅細胞沉降率高于單用阿司匹林組（P值均＜0.05），可認為病情較重，見表1。而經(jīng)評分匹配校正基線特征后發(fā)現(xiàn)，抗血小板治療方案的差異并不影響住院時間結局，見圖2。

圖2 抗血小板方案對住院時間結局的影響

3 討論

阿司匹林是兒童川崎病治療的最常用抗血小板藥物。當患兒疾病風險分級較高的情況下，指南建議可加用另一種抗血小板藥，然而國內有多項研究報道在不論風險分級的情況下，加用雙嘧達莫有利于川崎病的恢復。這些報道提供的患兒基線數(shù)據(jù)過少，甚至出現(xiàn)文字與圖標內容不匹配的情況[3-5]。本研究回顧性納入深圳市婦幼保健院3年的川崎病患兒資料，經(jīng)傾向性評分匹配矯正極限后發(fā)現(xiàn)，對于風險分級低的患兒，加用雙嘧達莫并不能使患兒獲益。

除了抗凝作用，研究發(fā)現(xiàn)血小板可以通過產生或釋放其儲存的促炎介質，直接參與多種炎癥反應[10-11]。并且，它可與多種細胞產生聯(lián)系，參與多種細胞反應，不僅包括炎癥反應、血管生成，甚至與炎癥反應的消除都有關系[12]。對于晚期腎病、急性冠狀動脈綜合征、腫瘤患兒，高血小板對應的是更高的死亡率、心血管事件發(fā)生率、更差的預后[13-16]。對于健康人群，高血小板也是腦動脈血栓、全因死亡率的危險因素[17-18]。對于川崎病患兒，血小板升高是冠狀動脈病變發(fā)生的危險因素[7]。因此，抗血小板治療可能在川崎病的治療中發(fā)揮重要作用。這也可能是研究者探索聯(lián)合兩種抗血小板藥物的療效是否更優(yōu)的原因之一。然而，有研究認為血小板計數(shù)在川崎病的病情、預后中可能是一個無意義的指標[7]。

一項納入1947—2018年的薈萃分析研究比較了使用或不使用抗血小板藥物、患兒病情的變化及對結局的影響。不同抗血小板治療方案及劑量對結局的影響，然而該研究受限于研究的質量較低，異質性較大，并不能得出抗血小板治療對川崎病有益的結論[6]。此外，有研究表明，抗血小板藥物的劑量并不影響血小板的功能，并且阿司匹林對川崎病患兒血小板活化、血流動力學的影響并不清楚。因此，抗血小板治療應該根據(jù)血小板活化情況、血流動力學和冠狀動脈情況來決定治療藥物劑量[7]。

本研究納入了深圳市婦幼保健院兒科收治的120例患兒，經(jīng)傾向性評分匹配的方法校正基線特征后，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合兩種抗血小板藥物并不影響患兒的臨床結局。在未矯正基線特征的情況下，甚至出現(xiàn)單用阿司匹林組住院時間少于聯(lián)合組的情況，這是由于在實際工作中，臨床醫(yī)生認為患兒病情比較嚴重，因此就聯(lián)合兩種抗血小板藥物給予治療。實際上，很多患兒并未達到指南推薦的需要聯(lián)用的風險分級，因此矯正后兩組結局并無差異。

本研究存在的缺點：首先，本研究納入病例的隨訪時間較短，研究表明川崎病患兒在發(fā)病1年內仍有可能發(fā)生冠狀動脈病變，患兒需要長期隨訪[19-20]。其次，本研究樣本量較少，一般而言，回顧性臨床研究對樣本量沒有具體要求，認為每個變量的樣本量大于10即可，然而本研究并未完全達到這個要求。但是，即使因樣本量不足造成可信度不夠，本研究的初步結果仍然具有一定的臨床意義，可認為在沒有高質量的研究證實之前，川崎病的治療仍然應該按照指南，而不是直接聯(lián)合兩種抗血小板藥物進行治療。最后，本研究僅為單中心回顧性研究，未來仍需要更多的研究來驗證結果。

綜上所述，目前對川崎病治療方案仍應該遵循指南，應當在評估冠狀動脈病變風險分級后才考慮加用另一種抗血小板藥物。