冉 雪，樊 落，馬曉艷，王佳明，成對霞，楊志廣

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠狀動脈綜合征中最常見和最嚴(yán)重的類型，具有發(fā)病急、進(jìn)展快、病死率高的特點[1]。歐洲一項有關(guān)社區(qū)AMI的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，AMI發(fā)病后1個月內(nèi)病死率為30%～50%[2]。而通過早期篩查出高危心肌梗死病人，盡快進(jìn)行溶栓及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，能夠有效降低其病死率。早期預(yù)測AMI病人死亡的危險因素，以制訂針對性的治療方案，對于降低AMI的病死率，改善臨床預(yù)后意義重大。雖然目前部分學(xué)者探究了AMI的死亡危險因素，但影響AMI病人預(yù)后的危險因素復(fù)雜多樣，各研究結(jié)論不一。因此，本研究旨在通過Meta分析方法明確AMI病人的死亡危險因素，以期為篩查高危心肌梗死病人的臨床工作提供循證依據(jù)，預(yù)防AMI病人發(fā)生心血管不良事件。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型為病例對照研究或隊列研究；②研究對象符合AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為AMI；③結(jié)局指標(biāo)為AMI病人死亡的暴露因素；④語種為中文或英文。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并其他疾病的研究；②繼發(fā)特定嚴(yán)重并發(fā)癥的研究；③綜述、質(zhì)性研究、專家評論或個案報道等；④重復(fù)發(fā)表，原始數(shù)據(jù)無法提取，未能獲取全文的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，并以滾雪球式追溯相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時限為建庫至2020年6月30日。檢索詞采用主題詞與自由詞相結(jié)合。中文檢索策略：(急性心肌梗死 OR 心肌梗死 OR 急性心肌梗塞 OR 心肌梗塞)AND 死亡 AND 危險因素。英文檢索策略：(myocardial infarction OR myocardial infarctions OR cardiovascular stroke OR heart attack)AND (death factor OR risk factor)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

文獻(xiàn)檢索、篩選及信息提取均由2名研究者獨立完成，出現(xiàn)疑問或意見不一致時，討論后決定或咨詢第3方意見。資料提取內(nèi)容包括納入研究的基本信息、納入研究的類型、病例組及對照組例數(shù)、涉及的危險因素等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2名評價者采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(The Newcastle-Ottwa Scale，NOS)獨自對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括3部分，即研究人群選擇(selsction)、組間可比性(comparability)、暴露因素(expo-sure)，共8個條目，當(dāng)分值≥6分時認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較高。評價過程中如遇意見分歧，則通過互相討論或咨詢第3名研究人員予以解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用統(tǒng)計軟件RevMan 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，二分類變量資料采用比值比(OR)值作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)作為效應(yīng)指標(biāo)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對合并文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P≥0.1且I2<50%時，說明研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；當(dāng)P<0.1且I2≥50%，說明研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，可進(jìn)行敏感性分析找出異質(zhì)性來源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 850篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)322篇，閱讀題目及摘要后排除不符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)2 313篇。進(jìn)一步閱讀全文后，排除194篇，最終納入文獻(xiàn)21篇[2-22]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價

共納入21篇[2-22]文獻(xiàn)，其中病例對照研究17篇[2-6，8-17，21-22]，隊列研究4篇[7，18-20]。涉及樣本量38 744例，其中死亡組3 002例，存活組35 742例。21篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價得分均≥6分，納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高，納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

(續(xù)表)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 一般因素

納入研究分析的一般因素包括年齡、性別、吸煙史。19項研究[2-14，16-19，21-22]報道了年齡與AMI死亡的關(guān)系，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示年齡是AMI病人發(fā)生死亡的危險因素[OR=0.88，95%CI(0.74，1.01)，P<0.001]。由于各研究間異質(zhì)性較大，但未發(fā)現(xiàn)臨床異質(zhì)性，其中隊列研究3項，病例對照研究16項，按照研究不同類型進(jìn)行亞組分析，隊列研究[SMD=0.71，95%CI(0.57，0.86)，P<0.001]和病例對照研究[SMD=0.91，95%CI(0.72，1.10)，P<0.001]的結(jié)果均未發(fā)生變化。詳見表2。

表2 AMI病人死亡危險/保護(hù)因素Meta分析結(jié)果

9項研究[2-3，5，7，9-10，13，16，18]報道了性別與AMI死亡的相關(guān)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，女性是AMI死亡的危險因素[OR=0.43，95%CI(0.39，0.47)，P<0.001]，但合并效應(yīng)量時存在明顯異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析，異質(zhì)性來源于吳建軍[9]和劉寧等[10]，剔除后分析結(jié)果與前結(jié)果一致[OR=0.45，95%CI(0.41，0.50)，P<0.000 01]，詳見圖2。

5項研究[3，5-6，18-19]報道了吸煙與AMI死亡的相關(guān)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：無吸煙史的AMI病人較有吸煙史的AMI病人發(fā)生死亡的風(fēng)險降低[OR=0.49，95%CI(0.44，0.54)，P<0.001]。但合并效應(yīng)量時存在明顯異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析，異質(zhì)性來源于劉倩倩等[18]和伏蕊等[19]的研究，剔除后分析結(jié)果與前結(jié)果一致[OR=0.66，95%CI(0.50，0.87)，P=0.003]，詳見圖3。

2.3.2 疾病因素

納入研究分析的疾病因素包括糖尿病、腦卒中、高血壓病等10項因素。10項研究[3-10，12，14]報道了糖尿病與AMI死亡的關(guān)系，固定效應(yīng)模型顯示，糖尿病是AMI病人發(fā)生死亡的危險因素[OR=2.63，95%CI(2.20，3.14)，P<0.001]，但合并效應(yīng)量時存在明顯異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析，異質(zhì)性來源于劉寧等[10]研究，剔除后分析結(jié)果與之前結(jié)果一致[OR=2.27，95%CI(1.88，2.73)，P<0.000 01]，詳見圖4。

3項研究[2，7，9]報道了腦卒中與AMI死亡的相關(guān)性，采用固定效應(yīng)模型顯示，腦卒中是AMI病人發(fā)生死亡的危險因素[OR=3.35，95%CI(2.27，4.93)，P<0.001]。

5項研究[3，6，10，18，20]報道了高血壓病與AMI死亡的相關(guān)性，采用固定效應(yīng)模型顯示，高血壓病是AMI病人發(fā)生死亡的危險因素[OR=1.25，95%CI(1.13，1.37)，P<0.001]，但合并效應(yīng)量時存在明顯異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析，剔除3篇異質(zhì)性較大的研究，剔除后分析結(jié)果與之前結(jié)果一致[OR=1.88，95%CI(1.43，2.46)，P<0.001]。

4項研究[2，5，10，19]報道了心肌梗死史與AMI死亡的相關(guān)性，采用固定效應(yīng)模型顯示，心肌梗死史是AMI病人發(fā)生死亡的危險因素[OR=2.08，95%CI(1.66，2.60)，P<0.001]，但合并效應(yīng)量時存在明顯異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析，異質(zhì)性來源于王德水[2]研究，剔除后分析結(jié)果與之前結(jié)果一致[OR=1.75，95%CI(1.33，2.29)，P<0.001]。

5項研究[2，12，14，16，22]報道了心源性休克與AMI死亡的相關(guān)性。采用固定效應(yīng)模型顯示，心源性休克是AMI病人發(fā)生死亡的危險因素[OR=17.50，95%CI(12.35，24.78)，P<0.001]，但合并效應(yīng)量時存在明顯異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析，異質(zhì)性來源于咼瑞鋒等[14]研究，剔除后分析結(jié)果與之前結(jié)果一致[OR=21.97，95%CI(15.27，31.61)，P<0.001]。

3項研究[6，15，20]報道了腎功能不全與AMI死亡的相關(guān)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示腎功能不全是AMI病人發(fā)生死亡的危險因素[OR=4.35，95%CI(2.70，7.01)，P<0.001]。

4項研究[11，14-15，22]報道了心律失常與AMI死亡的相關(guān)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，心律失常是AMI病人發(fā)生死亡的危險因素[OR=5.31，95%CI(2.29，12.35)，P<0.001]。

本研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥和心力衰竭與AMI死亡無相關(guān)性。4項研究[3，5-6，18]報道了高脂血癥與AMI死亡的相關(guān)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，高脂血癥不是AMI病人發(fā)生死亡的危險因素[OR=1.07，95%CI(0.50，2.29)，P=0.86]；3項研究[2，5，14]報道了心力衰竭與AMI死亡的相關(guān)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，心力衰竭不是AMI病人發(fā)生死亡的危險因素[OR=3.61，95%CI(0.80，16.20)，P=0.09]。

綜上所述，患有糖尿病、高血壓等7項疾病因素為AMI病人發(fā)生死亡的危險因素，高脂血癥和心力衰竭不是AMI病人發(fā)生死亡的危險因素。詳見表2。

2.3.3 治療因素

納入研究分析的治療因素包括PCI和再灌注治療。7項研究[2，6-7，9，12，16，19]報道了PCI與AMI死亡的相關(guān)性，固定效應(yīng)模型顯示，行PCI是AMI病人發(fā)生死亡的保護(hù)因素[OR=0.22，95%CI(0.17，0.28)，P<0.001]，但合并效應(yīng)量時存在明顯異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析，異質(zhì)性來源于伏蕊等[19]研究，剔除后分析結(jié)果與之前結(jié)果一致[OR=0.17，95%CI(0.12，0.22)，P<0.001]。

4項研究[3-4，8，17]報道了再灌注治療與AMI死亡的相關(guān)性，采用固定效應(yīng)模型顯示，再灌注治療是AMI病人發(fā)生死亡的保護(hù)因素[OR=0.29，95%CI(0.22，0.39)，P<0.001]，但合并效應(yīng)量時存在明顯異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析，異質(zhì)性來源于馬宏恩等[17]研究，剔除后分析結(jié)果與之前結(jié)果一致[OR=0.34，95%CI(0.25，0.46)，P<0.001]。詳見表2。

2.3.4 其他因素

納入研究分析的其他因素包括白細(xì)胞計數(shù)、心率和LVEF。5項研究[2，10，18-19，22]報道了白細(xì)胞與AMI死亡的相關(guān)性，排除2篇異質(zhì)性較大的研究后，對其他研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示白細(xì)胞計數(shù)增高是AMI病人發(fā)生死亡的危險因素[SMD=0.83，95%CI(0.74，0.91)，P<0.001]。6項研究[4，8，12-13，18，21]報道了心率與AMI死亡的相關(guān)性，排除2篇異質(zhì)性較大的研究后，對其他研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，心率增快是AMI病人發(fā)生死亡的危險因素[SMD=0.77，95%CI(0.64，0.90)，P<0.001]。3項研究[4，8，17]報道了LVEF與AMI死亡的相關(guān)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，LVEF是AMI病人發(fā)生死亡的保護(hù)性因素[SMD=-0.93，95%CI(-1.06，-0.80)，P<0.001]。詳見表2。

2.4 發(fā)表偏倚

當(dāng) Meta分析的文獻(xiàn)數(shù)目≥10個時可采用漏斗圖進(jìn)行分析。年齡漏斗圖結(jié)果顯示指標(biāo)圖形較對稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。詳見圖5。

3 討論

本研究納入的21篇文獻(xiàn)均明確規(guī)定了研究對象的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，且納入文獻(xiàn)質(zhì)量較好。因此，本Meta分析結(jié)果具有較高的可靠性。但由于各研究間樣本量不一致，從而導(dǎo)致部分研究間異質(zhì)性的存在。

3.1 高齡、女性AMI病人發(fā)生死亡的風(fēng)險較大

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡是AMI病人死亡的危險因素。伏蕊等[23]研究發(fā)現(xiàn)年齡每增加1歲，病人出院死亡風(fēng)險增加5%。人口老齡化是我國心血管病負(fù)擔(dān)沉重的重要社會決定因素[24]。隨著年齡增加，各種器官功能生理性減退，代償功能減弱，老年病人合并其他危險因素和既往病史的風(fēng)險高于年輕病人。本研究中女性病人住院期間死亡率高于男性，這可能與女性的臨床表現(xiàn)較不典型，對疼痛閾值較男性高有關(guān)；另因女性有對血管起保護(hù)作用的激素，女性AMI 的患病率在絕經(jīng)前明顯低于男性，而絕經(jīng)期后的女性，在缺少了雌激素的保護(hù)作用下，其AMI患病率隨著年齡的增加而升高，55～70歲達(dá)高峰，且與男性相近[25]。因女性發(fā)病時年齡較高，結(jié)合前述年齡對死亡的影響，其死亡風(fēng)險較高。

3.2 “吸煙者悖論”現(xiàn)象

雖然吸煙是冠心病公認(rèn)的危險因素，但本研究中出現(xiàn)了“吸煙者悖論”現(xiàn)象，吸煙的AMI病人(與從未吸煙者相比 )死亡率反而降低。來自我國的一項前瞻、多中心和大樣本的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，吸煙病人院內(nèi)死亡率低于不吸煙病人，在調(diào)整了重要的混雜因素后結(jié)果依然不變[OR=0.78，95%(CI 0.69，0.88，)P<0.001][25]。同樣，來自美國的一項大型研究在研究吸煙的心肌梗死病人院內(nèi)死亡率時也觀察到“吸煙者悖論”的存在[26]，這與本研究結(jié)果是一致的。有研究者認(rèn)為悖論的存在不是因為吸煙有任何好處，而是因為吸煙者心肌梗死的年齡普遍較年輕，年輕病人高血壓和糖尿病等其他危險因素相對較少，在治療方面也更加積極，因此預(yù)后較好[26]。也有研究認(rèn)為“吸煙者悖論”的存在是因為吸煙病人在氯吡格雷的治療中獲益更大[27]。但這不應(yīng)被當(dāng)成鼓勵病人吸煙的理由，吸煙的危害十分明確，“吸煙者悖論”的存在可能是某些潛在的原因還未被發(fā)現(xiàn)。吸煙仍是公認(rèn)的影響病人長期預(yù)后的危險因素，因此，AMI病人應(yīng)繼續(xù)堅持積極戒煙。

3.3 導(dǎo)致AMI病人發(fā)生死亡的疾病危險因素較多

本Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病、腦卒中、高血壓病、心肌梗死史、心源性休克、腎功能不全、心律失常均為AMI病人發(fā)生死亡的獨立預(yù)測因素。糖尿病作為AMI病人發(fā)生死亡的獨立預(yù)測因素，可能是因為糖尿病通常會伴隨一系列的代謝異常，包括肥胖、高血壓病、高血脂和血液高凝狀態(tài)，其冠狀動脈病變程度更加廣泛，包括病變累及血管數(shù)目多，彌漫性病變更為常見[28]。此外，糖尿病病人的冠狀動脈病變進(jìn)展較非糖尿病病人更快，斑塊易損程度也更高[29]。腦卒中作為AMI病人發(fā)生死亡的獨立預(yù)測因素，可能與AMI病人大片心肌凝固塊壞死，心肌間質(zhì)充血、水腫，冠狀動脈灌注量降低，導(dǎo)致心肌嚴(yán)重缺血、缺氧，心臟負(fù)荷增加，進(jìn)一步引起心源性休克有關(guān)[2]。并發(fā)高血壓病的AMI病人多存在不同程度的心、腦、腎等臟器的功能損害，易發(fā)生腦出血、心力衰竭、腎衰竭等并發(fā)癥，導(dǎo)致合并高血壓病的AMI病人病死率較高。本研究中腎功能不全是AMI病人死亡的獨立預(yù)測因子，由于多數(shù)急性冠脈綜合征病人已經(jīng)存在腎功能損害，同時心肌缺血及泵功能的受損也可以導(dǎo)致急性腎功能損害或使原已存在的腎功能損害加重，故AMI病人合并腎功能不全病人并不少見，與Al Rawahi 等[30]研究一致。心律失常是AMI病人發(fā)生死亡的獨立預(yù)測因子，有研究指出AMI后的48 h內(nèi)室性心動過速病人30 d死亡率較高[31]。這可能是由于心肌急性缺血壞死，導(dǎo)致心肌電活動紊亂，發(fā)生室性心律失常，影響心臟有效收縮，導(dǎo)致心肌供血減少，進(jìn)一步加重心肌的缺血、缺氧。

3.4 白細(xì)胞計數(shù)增高、心率增快的AMI病人發(fā)生死亡的風(fēng)險較大

入院時心率增快已是公認(rèn)的住院期間病死率的獨立危險因素。心率加快時可能通過多種機(jī)制影響心血管預(yù)后，如影響冠狀動脈血流、造成內(nèi)皮功能不全、導(dǎo)致斑塊進(jìn)展及破裂等。也有研究報道，心肌梗死全因死亡率、心血管病死亡率、心血管原因再住院率均隨著心率加快而升高[32]。白細(xì)胞計數(shù)是 AMI 病人發(fā)生死亡的獨立危險因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，住院期間死亡的AMI病人有更高的白細(xì)胞計數(shù)[33]，這與本研究結(jié)論一致?？赡軝C(jī)制是白細(xì)胞升高病人對溶栓抵抗力增加，其次白細(xì)胞計數(shù)增高導(dǎo)致心外膜血流和心肌灌注減少，使得形成血栓的風(fēng)險增加[34]。另外，伴有白細(xì)胞數(shù)升高病人的AMI危險性增大。本研究結(jié)果亦顯示病人血液白細(xì)胞計數(shù)越高，AMI死亡的危險性越高。

3.5 LVEF降低、再灌注治療和行PCI為AMI病人的保護(hù)性因素

LVEF降低是AMI病人發(fā)生死亡的保護(hù)性因素，可能原因是機(jī)體自身保護(hù)出現(xiàn)的應(yīng)激現(xiàn)象，可有效減少心肌耗氧量[8]。有研究表明，溶栓治療能減少冠狀動脈再閉塞的發(fā)生，降低病人病死率。積極進(jìn)行介入治療，盡可能挽救瀕死心肌，保護(hù)心功能，是目前改善AMI病人預(yù)后的重要手段。本研究結(jié)果顯示，死亡組病人行再灌注治療率明顯低于存活組，同時AMI病人整體行再灌注治療比例偏低。早期未行再灌注治療的原因有多種，如醫(yī)療資源分配問題導(dǎo)致病人直接就診醫(yī)院可能不具備急診介入治療條件；入院診斷明確后再轉(zhuǎn)院導(dǎo)致錯失手術(shù)時機(jī)等。在目前PCI技術(shù)廣泛開展的形勢下，縮短病人就診、明確診斷至決定行PCI術(shù)的時間可能對于提高再灌注率有益[35]。本研究結(jié)果亦顯示，急診PCI能夠盡早恢復(fù)缺血心肌灌注，減少梗死面積，是降低AMI病人死亡的保護(hù)性因素。因此，對高危病人如不存在禁忌證，應(yīng)積極開展急診介入治療。

4 小結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)，高齡女性及合并糖尿病、腦卒中、高血壓病、心源性休克、腎功能不全、心律失常，有心肌梗死史、白細(xì)胞計數(shù)增高、心率增快的AMI病人發(fā)生住院期間死亡的風(fēng)險較大。而LVEF降低、再灌注治療及行PCI術(shù)為保護(hù)性因素。為降低AMI病人的死亡率需控制好血壓、血糖，預(yù)防腦卒中、心源性休克、心律失常、急性腎功能不全等并發(fā)癥，積極采取手術(shù)/介入治療。