黃睿，鄧姍

(1.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，廈門 361003；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心，國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100730)

病例資料

患者，38歲，G2P1，主因“月經(jīng)不規(guī)律2年余，子宮內(nèi)膜去除術(shù)后半年，間斷陰道大量出血6天”入院。

既往月經(jīng)規(guī)律，5 d/27～29 d，量中，伴痛經(jīng)(VAS 2分)。2019年1月因陰道出血就診當(dāng)?shù)匦性\刮術(shù)，病理提示“子宮內(nèi)膜不規(guī)則增生，局部息肉樣生長”，術(shù)后口服甲羥孕酮3周期，用藥期間月經(jīng)規(guī)律，量多；之后停藥月經(jīng)周期10 d/21～22 d，量多，伴痛經(jīng)(VAS 4分)。2020年6月于經(jīng)期第7天再次出現(xiàn)陰道大量出血伴血塊，持續(xù)3 h，就診外院，查子宮內(nèi)膜厚11 mm，再次行診刮術(shù)，病理示“增殖期改變，局灶不規(guī)則增生并息肉樣生長”。2020年7月放置曼月樂，1個月后因曼月樂下移復(fù)位1次，1個月后再次下移給予取出。2020年9月給予口服優(yōu)思明1月余，經(jīng)量較前減少，因血壓高停藥，停藥后再次出現(xiàn)月經(jīng)量增多。

2020年11月就診北京協(xié)和醫(yī)院，盆腔常規(guī)磁共振成像(MRI)：子宮形態(tài)、大小未見明顯異常，子宮底部肌層信號欠均勻，似見小結(jié)節(jié)狀稍短T2信號影，后壁局部結(jié)合帶增厚，內(nèi)緣毛糙見點狀長T2信號影分布；內(nèi)膜增厚，最厚處約1.7 cm，結(jié)合帶完整；宮頸見多發(fā)囊狀長T2信號影；雙側(cè)附件區(qū)未見明顯異常信號(圖1)?？紤]無生育要求，擇期行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除+子宮內(nèi)膜去除術(shù)。術(shù)中探宮腔深8 cm，鏡下可見宮腔內(nèi)膜不均勻增厚，后壁多發(fā)息肉樣贅生物，大小約1 cm×0.8 cm，采用STORZ22Fr等離子雙極電切鏡設(shè)備依次切除內(nèi)膜，深達(dá)淺肌層，宮腔創(chuàng)面雙極球形電極依次電凝一遍，反復(fù)檢查無滲血(圖2)。術(shù)后病理回報：(子宮內(nèi)膜及淺肌層)增殖期子宮內(nèi)膜及淺層的平滑肌壁組織，少許子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)在肌層內(nèi)生長，不除外伴有腺肌癥的可能；(子宮內(nèi)膜息肉)符合子宮內(nèi)膜息肉。術(shù)后半年月經(jīng)量明顯減少，褐色，護(hù)墊量，7～10 d可干凈。

A.矢狀面：子宮形態(tài)、大小未見明顯異常，子宮底部肌層信號欠均勻，似見小結(jié)節(jié)狀稍短T2信號影；B.橫斷面：后壁局部結(jié)合帶增厚，內(nèi)緣毛糙見點狀長T2信號影分布；C.冠狀面：內(nèi)膜增厚，最厚處約1.7 cm，結(jié)合帶完整，宮頸見多發(fā)囊狀長T2信號影。圖1 盆腔常規(guī)MRI

A：右側(cè)宮角；B：左側(cè)宮角。圖2 宮腔鏡下EA術(shù)后影像

本次入院前末次月經(jīng)(LMP)2021年6月12日，量少；18日陰道出血增多，口服妥塞敏后陰道出血量較前減少，淋漓不盡至6月24日中午再次陰道大量出血。急診外院查凝血功能正常，血紅蛋白(HB)154 g/L，超聲提示宮頸多發(fā)納囊、陰道內(nèi)積血，給予止血、促進(jìn)子宮收縮等對癥支持治療后陰道出血短期內(nèi)減少，后又有反復(fù)。考慮患者年紀(jì)尚輕，即便沒有生育要求直接切除子宮也非首選，建議考慮子宮動脈栓塞治療，但患者及家屬經(jīng)介入科會診后，仍決定行子宮切除術(shù)。

入院后查CA125 22 U/ml；激素水平：黃體生成素(LH)39.7 U/L、卵泡刺激素(FSH)19.22 U/L、雌二醇(E2)565 pmol/L、孕酮(P)5.78 nmol/L、睪酮(T)2.22 nmol/L、泌乳素(PRL)0.60 nmol/L，考慮為排卵期改變；復(fù)查MRI大致同前，僅宮頸管雜亂納囊較前增多(圖3)。等待手術(shù)期間(月經(jīng)周期第14天)再次陰道出血，量約200 ml，給予靜點縮宮素、氨甲環(huán)酸止血、陰道放置米索前列醇1片，之后陰道出血逐漸減少；急查血常規(guī)提示HB 116 g/L。2 h后再次陰道出血，量約300 ml。婦科檢查：陰道見較多凝血塊，宮頸肥大，下唇糜爛、充血明顯，組織糟脆，表面見約0.3 cm的破口，有活動性出血，宮頸口未見血液流出；行宮頸活檢術(shù)，填塞紗球止血。為盡快手術(shù)，追查TCT、HPV均陰性，宮頸活檢排除宮頸病變，遂行腹腔鏡下全子宮+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。術(shù)中見子宮增大如孕6周；左側(cè)卵巢表面可見一枚黑色囊腫，直徑約0.5 cm，左輸卵管外觀未見明顯異常；右側(cè)卵巢可見一枚血體，直徑約2 cm，右輸卵管可見一枚馬氏囊腫，直徑約1 cm，帶蒂，余外觀未見明顯異常；子宮直腸窩及宮骶韌帶封閉，直腸前壁與子宮后壁及左側(cè)宮骶韌帶致密粘連；乙狀結(jié)腸與側(cè)盆壁粘連(圖4A)。術(shù)后剖探標(biāo)本可見肌壁間出血點(圖4B、C)，病理示“增殖期子宮內(nèi)膜，慢性宮頸及宮頸內(nèi)膜炎，雙卵管系膜囊腫，左卵巢黃體囊腫”。

A：矢狀面；B：橫斷面；C：冠狀面；子宮影像學(xué)特征大致同前，僅宮頸管內(nèi)納囊較前增多。圖3 第二次盆腔常規(guī)MRI

A.術(shù)中盆腔所見：子宮輕度增大，后壁下段與直腸緊密粘連，符合子宮腺肌癥和深部子宮內(nèi)膜異位癥的表現(xiàn)；B.子宮剖面宮腔外觀：子宮肌壁間可見肌瘤和囊腔，亦符合子宮腺肌癥改變，宮腔形態(tài)可分辨，未見明顯內(nèi)膜再生；C.子宮頸剖面外觀：宮頸的充血外觀消失。圖4 術(shù)中盆腔所見及切除子宮大體標(biāo)本病例警示

一、子宮內(nèi)膜去除術(shù)(EA)治療失敗的原因、預(yù)測及處理

EA是通過手術(shù)破壞或切除子宮內(nèi)膜至基底層來治療藥物治療無效的頑固性異常子宮出血(AUB)的方法，以減少月經(jīng)量甚至閉經(jīng)為目的。EA的熱效應(yīng)作用于子宮內(nèi)膜主要造成子宮內(nèi)膜壞死、致密纖維化、玻璃樣變和血管改變等組織學(xué)變化。研究發(fā)現(xiàn)EA術(shù)后1年閉經(jīng)率約37%～38%，術(shù)后2～5年約48%～53%[1]。與公認(rèn)的治療月經(jīng)過多最好的藥物治療方式——左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(曼月樂)相比，在患者滿意度、改善生活質(zhì)量方面無顯著差異，通常用于曼月樂治療失敗的患者[2]。

EA的術(shù)后并發(fā)癥主要表現(xiàn)為延遲性并發(fā)癥，包括以下3種情況：持續(xù)或復(fù)發(fā)性陰道出血，周期性盆腔疼痛以及無法充分評估子宮內(nèi)膜[3]。周期性盆腔疼痛應(yīng)該是EA熱效應(yīng)造成的廣泛的子宮內(nèi)瘢痕形成和粘連，隨后導(dǎo)致子宮攣縮和/或部分宮腔閉塞引起的，當(dāng)功能性內(nèi)膜殘留或再生時將導(dǎo)致腹痛、出血甚至妊娠的發(fā)生。尤其是既往有輸卵管結(jié)扎術(shù)史的女性，EA術(shù)后出現(xiàn)周期性盆腔痛的發(fā)生率高達(dá)10%，所謂“子宮內(nèi)膜去除術(shù)-輸卵管絕育術(shù)后綜合征(PATSS)”與宮角部位的內(nèi)膜出血并雙向梗阻相關(guān)[4]。宮腔結(jié)構(gòu)破壞也會影響對內(nèi)膜性質(zhì)的評估，于是存在一定對漏診內(nèi)膜惡性病變的顧慮，但畢竟屬于少見情況，而且不是本文關(guān)注的焦點，暫不展開討論。

持續(xù)或復(fù)發(fā)性陰道出血是由于子宮內(nèi)膜破壞不充分，存在深層子宮腺肌癥或新發(fā)疾病的出現(xiàn)(如黏膜下肌瘤、壁間肌瘤甚至彌漫性子宮平滑肌瘤病，子宮內(nèi)膜息肉，子宮內(nèi)膜增生或腫瘤)[5]。子宮腺肌癥不是EA的禁忌證，但也經(jīng)常是治療效果不滿意的合并因素之一。一項納入816例EA術(shù)后患者隨訪5年的回顧性研究顯示，術(shù)前超聲提示子宮腺肌癥的女性，后期需要行子宮切除術(shù)或重復(fù)子宮內(nèi)膜切除術(shù)的風(fēng)險增加至1.7倍[6]，而且當(dāng)子宮內(nèi)膜腺體距內(nèi)膜切除邊緣≤4～5 mm時，術(shù)后再發(fā)疼痛的可能性也更大。2010年Meenakshi等[7]的病理研究報道了子宮腺肌癥中血管受累的現(xiàn)象，即在子宮肌層血管通道中可見腺體及間質(zhì)成分，血管受累很可能是子宮腺肌病所致異常子宮出血的重要發(fā)病機(jī)制之一，其發(fā)生增加了向周圍血管衍生的可能性，而腺肌癥的病灶往往是彌漫性的，不止局限于淺肌層，所以EA術(shù)后復(fù)發(fā)也就更容易理解了。此外，年齡也與EA失敗率有聯(lián)系，<45歲的女性治療失敗的風(fēng)險及再手術(shù)干預(yù)率比年齡大的女性更高，后續(xù)再次EA或子宮切除術(shù)的風(fēng)險是≥45歲女性的兩倍多[HR=2.6，95%CI(1.3，5.1)][6]。另外，既往有輸卵管結(jié)扎史、痛經(jīng)史、肥胖、合并大的黏膜下肌瘤、子宮畸形、鎮(zhèn)痛麻醉深度、子宮內(nèi)膜異位癥也是EA失敗的危險因素[8-9]，從多角度都提示了子宮腺肌癥的特殊性。

為了提高EA治療的療效，首先應(yīng)在術(shù)前了解患者既往的子宮手術(shù)史，利用超聲或MRI檢查充分評估宮腔情況，了解宮腔大小、形態(tài)，是否合并有息肉、縱隔、黏膜下肌瘤或子宮腺肌癥的情況，并獲取內(nèi)膜病理排除惡變；其次術(shù)中注意宮角、宮底、宮頸管內(nèi)膜的去除是否充分，同時也應(yīng)考慮宮腔粘連導(dǎo)致的遠(yuǎn)期腹痛、宮腔積血的可能。EA失效的后續(xù)治療方案包括觀察、藥物治療、再次EA和子宮切除術(shù)，如宮腔過大或合并子宮腺肌癥的患者可在EA同時放置曼月樂環(huán)[10]或術(shù)后配合使用孕激素來提高短期閉經(jīng)率[11]；如復(fù)發(fā)出血，可嘗試再次EA來改善出血[12]或者行子宮動脈栓塞或子宮切除術(shù)。由于內(nèi)膜和淺肌層已經(jīng)被切除，內(nèi)膜的雌孕激素受體也大部分缺失或表達(dá)不足，所以EA術(shù)后的患者往往對低劑量激素治療反應(yīng)欠佳[13]。

二、一代EA與二代EA在止血效果和術(shù)后復(fù)發(fā)方面的比較

一代EA即在宮腔鏡直視下使用電外科器械如環(huán)形電極、氣化電極、滾球去除內(nèi)膜，二代EA即應(yīng)用一次性能源器械如雙極射頻(Novasure)、熱球(ThermaChoice)、冷凍(Her Option)、熱水循環(huán)(Hydro ThermAblator)、微波(Microwave)以及熱能與雙極射頻聯(lián)合技術(shù)(Minerva)破壞內(nèi)膜。

一代EA通常使用全身麻醉，需要手術(shù)醫(yī)生達(dá)到四級宮腔鏡手術(shù)能力，手術(shù)時間更長且一些手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險增加(如灌注液體超負(fù)荷)，但手術(shù)費用相對低。二代EA可使用局麻在門診或日間手術(shù)室完成，手術(shù)操作程序化，時間更短，但涉及使用一次性設(shè)備，費用更高，而且不適用于子宮嚴(yán)重屈曲、宮腔形態(tài)異常、合并有黏膜下肌瘤或重復(fù)EA治療的患者。所有類型EA術(shù)后的總體再手術(shù)率為17%～25%[14]。

雖然兩種手術(shù)方式的療效與各自的熱效應(yīng)深度密切相關(guān)，但術(shù)后內(nèi)膜組織病理學(xué)的變化大致相似。有前瞻性隨機(jī)研究將子宮內(nèi)膜滾球消融與切除術(shù)后組織病理學(xué)和形態(tài)學(xué)變化進(jìn)行比較，兩組均表現(xiàn)為宮腔內(nèi)膜完全萎縮、部分粘附或閉塞和纖維化，部分灶性子宮內(nèi)膜再生的區(qū)域主要位于宮底、宮角和輸卵管開口處[15]。而隨著EA術(shù)后時間的延長，最初的治療后內(nèi)膜分層變化(腔內(nèi)壞死，下層的纖維化，再至正常肌層以及纖維層和肌層之間的血管改變及散在炎癥)在術(shù)后一年以上幾乎不再可見，而替換為相對正常的子宮內(nèi)膜，這種內(nèi)膜組織的再生可能是出血癥狀復(fù)發(fā)的主要原因[16]。

EA的結(jié)果是宮腔內(nèi)瘢痕形成，當(dāng)出現(xiàn)宮腔部分粘連并在閉塞后方發(fā)生內(nèi)膜再生及出血時可導(dǎo)致宮腔積血及腹痛。Cochrance數(shù)據(jù)庫研究數(shù)據(jù)表明：一代EA與二代EA宮腔積血發(fā)生率分別為2.4%和0.9%，一代略高于二代；但術(shù)后1年和2～5年的閉經(jīng)率結(jié)果相近，分別為37% vs. 38%[OR=0.9，95%CI(0.6，1.4)]和53% vs. 48%[OR=1.3，95%CI(0.6，2.9)]；患者滿意度也相當(dāng)，術(shù)后1年和術(shù)后2～5年的患者滿意度分別為91% vs. 88%[OR=1.2，95%CI(0.9，1.7)]和93% vs. 87%[OR=1.4，95%CI(0.6，3.5)]；因AUB接受再次治療(含子宮切除的各種手術(shù))的比例相近[21% vs. 25%，OR=0.9，95%CI(0.6，1.4)]，其中子宮切除術(shù)的比例也相近[14% vs. 19%，OR=0.8，95%CI(0.5，1.3)][17]。

針對兩種最常用的二代EA，即子宮內(nèi)膜射頻治療儀(諾舒，Navosure)和熱球方法，Karpathiou等[16]的研究顯示，兩組患者EA術(shù)后再行子宮切除術(shù)時其平均年齡相近，分別為44.5歲及42歲，從EA到子宮切除術(shù)的時間分別為2～24個月(平均8.8月)和2～60個月(平均23.2月)，熱球更優(yōu)于諾舒(P=0.01)。

綜上，EA是治療月經(jīng)過多且無生育要求女性的有效治療措施，但需要臨床醫(yī)生術(shù)前充分評估及告知遠(yuǎn)期風(fēng)險，選擇合適的患者及EA方式；EA術(shù)前切除已存在的宮腔內(nèi)病變?nèi)缱訉m肌瘤、息肉等，重視子宮腺肌癥，術(shù)后密切隨診，尤其是出現(xiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥的重要人群，必要時需聯(lián)合其他治療方案提高EA的有效性，降低子宮切除率。