凌楓盛 張世林

臍尿管是胚胎在發(fā)育過程中泌尿生殖竇和尿囊的殘留結(jié)構(gòu)，盡管出生后臍尿管會閉合呈一條索狀結(jié)構(gòu)，但它可能會發(fā)生化生和形成腫瘤。臍尿管腫物位于膀胱中線上，腹橫筋膜與腹膜間的疏松結(jié)締組織之中(Retzius間隙)[1]。臍尿管癌(urachal carcinoma, UrC)好發(fā)于Retzius間隙，腹中線腹壁下臍尿管近膀胱端的膀胱頂或前壁，僅少數(shù)可發(fā)生于臍尿管中間段或臍端[2]。UrC是一種罕見的腫瘤，占所有膀胱癌的0.2%[3]。雖然臍尿管內(nèi)通常是移行上皮，但大多數(shù)臍尿管腫瘤是腺癌(90%)，占所有原發(fā)性膀胱腺癌的20%～40%[3]。目前暫時未發(fā)現(xiàn)環(huán)境因素的影響或家族遺傳傾向。

一、發(fā)病情況

1.病因及流行病學(xué)：UrC在膀胱中是較罕見、惡性程度較高的疾病，發(fā)病率約占所有膀胱癌的0.2%[3]。腫瘤位置好發(fā)于膀胱前壁、頂壁，好發(fā)于男性，發(fā)病年齡為40～70歲，平均60歲，約占成人惡性腫瘤的0.01%[4]，UrC生存率較低，5年總生存率低于50%[4]。UrC的組織發(fā)生機制到目前還沒有很好的闡明，它基于兩個假說：化生說和異型增生說?；f認為，這是由于臍尿管黏膜的柱狀上皮化生所致[5]。異型增生說認為，這是由于胚胎發(fā)育過程中殘留在泄殖腔內(nèi)的臍尿管上皮細胞惡變所致[6]。

2.病理學(xué)特點：大多數(shù)臍尿管腫瘤是腺癌(90%)[3]。UrC的腫瘤發(fā)病率低，而且組織病理學(xué)特征與其他來源的腺癌重疊。1954年，Wheeler等[7]提出了幾個診斷標準，2016年，Paner等[8]在Wheeler等研究的基礎(chǔ)上確定了5項修改后的診斷標準：①膀胱穹隆或前壁腫瘤；②膀胱壁腫瘤生長；③無不典型腸化生、膀胱炎/腺體增生；④無膀胱上皮性腫瘤；⑤排除其他來源的原發(fā)性腺癌。UrC的病理學(xué)分類可分為[9]：①腺體腫瘤：囊性臍尿管腫瘤(黏液性囊腺瘤、黏液性囊腺癌、低惡性潛能的黏液性囊性腫瘤與上皮內(nèi)癌)、非囊性臍尿管腺癌(腸型、黏液型、印戒細胞、混雜型)、絨毛狀腺瘤；②非腺體腫瘤：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、鱗狀細胞腫瘤、尿路上皮腫瘤、混合型；③混合腫瘤。

二、診斷方法

1.臨床表現(xiàn)：由于UrC癥狀出現(xiàn)較晚且不典型，患者在確診時臨床癥狀表現(xiàn)為較晚期且預(yù)后較差。血尿是主要癥狀，90%的患者會出現(xiàn)血尿[10]。排尿障礙可能表現(xiàn)為膀胱刺激的癥狀，例如尿痛、尿頻或多尿。它們反映了繼發(fā)于壁層侵犯的膀胱刺激和膀胱頂腫瘤的生長，這干擾了膀胱的尿流動力學(xué)。部分患者可出現(xiàn)梗阻癥狀，如排尿困難，這是由于膀胱壁浸潤所導(dǎo)致的。黏液尿較少見，大約只有25%的病例出現(xiàn)。這種黏液分泌物的存在，高度提示黏液分泌腺癌(但不是UrC的特異癥狀)。下腹部疼痛可能在部分患者中出現(xiàn)，比如恥骨上疼痛，臨床上25%的病例可發(fā)現(xiàn)明顯的恥骨上腫塊[11]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生較早，腫瘤可沿淋巴道擴散至髂內(nèi)、閉孔、腹主動脈前和頸部淋巴結(jié)。大約21%的患者在首次確診時就有遠處轉(zhuǎn)移，主要的轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)、肺、骨和腹膜，其他遠處部位也是可能的，如卵巢和直腸周圍軟組織，從而出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀[12]。

2.膀胱鏡檢查：膀胱鏡和活檢是關(guān)鍵的檢查，它可以直觀地顯示病變的位置、大小、侵犯程度以及活檢的效果。UrC好發(fā)于膀胱前壁、頂壁，80%的腫瘤位于膀胱頂壁[13]。腫瘤的生長及浸潤情況可以用膀胱鏡觀察到。膀胱鏡下可能觀察到腫瘤呈潰瘍型腫塊改變，經(jīng)膀胱鏡下取組織黏膜活檢，可進一步明確腫物性質(zhì)。早期階段的壁內(nèi)部腫瘤黏膜可能是正常的，此時按壓膀胱體表投影可能觀察到黏液噴出，這種方法可用于診斷位于壁內(nèi)部的臍尿管腫瘤。

3.CT診斷：在CT影像學(xué)表現(xiàn)上，UrC可以是實性的、囊性的或者兩者兼而有之。60%的病例可見低密度灶，反映粘蛋白的含量[14]。和其他腹部器官的黏液腺癌相似，UrC可能會產(chǎn)生典型的沙粒樣鈣化，大約有50%～70%的UrC出現(xiàn)鈣化，可以是點狀、或曲線狀的周邊鈣化[14]。膀胱中線上腫塊的鈣化被認為是UrC的特征性表現(xiàn)。

4.MRI診斷：在MRI上，矢狀位圖像對于確定腫瘤的位置很重要。T2序列上的高強度焦點區(qū)域由黏膜成分產(chǎn)生，提示腺癌的可能性大。固有成分在T1上與軟組織信號相同，改善了對比劑后的給藥效果。對腫瘤的臨床分期有重要意義，此外，MRI矢狀面重建對明確手術(shù)入路也具有重要意義。Yu等[5]研究發(fā)現(xiàn)，臍尿管腺癌的特征性征象是鈣化，MRI顯示鈣化灶不如CT敏感。

5.超聲檢查：超聲可以定位腫瘤并檢測出前腹壁的高回聲鈣化和腫瘤的固體成分，而很少受到腸管的干擾。腫瘤內(nèi)含粘蛋白的囊性部分表現(xiàn)為回聲增強而不是無回聲。顧繼英等[15]研究顯示，超聲造影有助于臍尿管腺癌的診斷。超聲造影征象結(jié)果顯示腫物呈高增強改變，腫物灌注不均勻，顯影強于周圍膀胱組織。

6.PET-CT檢查：Das等[16]回顧性分析了21例UrC患者，發(fā)現(xiàn)PET-CT在近40%的患者中發(fā)現(xiàn)了額外的轉(zhuǎn)移。此外，PET-CT導(dǎo)致近20%UrC患者的管理或診治計劃發(fā)生改變。黏液性腫瘤由于細胞減少而現(xiàn)實低攝取氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose, FDG)或背景攝取FDG，潛在地限制了PET-CT的敏感性[17]。

7.組織病理學(xué)診斷：免疫組化、蛋白組學(xué)分析等病理學(xué)檢查對UrC的診斷、預(yù)后分析具有重要的意義[18]。Niedworok等[4]對15例臍尿管腺癌手術(shù)標本進行分析，以評價某些免疫組化標記物的預(yù)后價值。腫瘤組織標本RHAMM和IMP3染色評分明顯高于正常臍尿管，Ki-67和P53免疫反應(yīng)率顯著高于正常臍尿管。所有接受測試的免疫組化變量均未顯示出與患者總生存期(overall survival, OS)或無進展生存期(progression-free survival, PFS)顯著相關(guān)[4]。多項分子分析表明臍尿管腺癌與結(jié)直腸癌分子譜相似[19]。Riva等[20]對7例臍尿管腺癌手術(shù)標本進行分析，其中4例存在大鼠肉瘤基因(rat sarcoma viral oncogene, RAS)突變，3例為大鼠肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS)突變，另外1例為大鼠肉瘤病毒轉(zhuǎn)化基因(neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene, NRAS)突變。臍尿管腺癌中檢測到的KRAS突變均位于第12密碼子(p.G12D、p.G12C、p.G12V)[8]。在18%的病例中也發(fā)現(xiàn)了BRAF突變[8]。Sirintpun等[21]利用微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability, MSI)分析的7例腫瘤患者中，有3例腫瘤患者存在MSI：1例MSH2和MSH6丟失，2例PMS2丟失。無論一個病例顯示MSI還是KRAS突變，Sirintpun等[21]研究結(jié)果顯示兩者不同時出現(xiàn)，這種情況與患者年齡或分期似乎沒有關(guān)系。

三、臨床分期

臍尿管腺癌是臍尿管的侵襲性非尿路上皮腫瘤，是連接尿囊膜和胎兒膀胱的胚胎學(xué)結(jié)構(gòu)的殘留物[1]。20%～50%UrC患者存在轉(zhuǎn)移性疾病[22]。UrC分期是最重要的預(yù)后因素[23]，準確、有效的分期對UrC的評估和指導(dǎo)治療至關(guān)重要。UrC目前尚無有效的分期系統(tǒng)，然而，最常用的兩種分期系統(tǒng)是1984年提出的Shelon分期系統(tǒng)，該系統(tǒng)在2006年由Mayo 診所的Ashley等人修訂成為Mayo分期系統(tǒng)[22-23]。

1.Shelon分期[23]：Ⅰ期，局限于臍尿管黏膜的腫瘤；Ⅱ期，侵入臍尿管肌層，但不超過臍尿管肌層的腫瘤；Ⅲ期，腫瘤向膀胱、腹壁和其他鄰近器官浸潤；Ⅳ期，腫瘤轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)或其他遠處器官。

2.Mayo分期[22]：Ⅰ期，腫瘤局限于臍尿管或膀胱；Ⅱ期，腫瘤浸潤到臍尿管的肌層或膀胱肌層以外；Ⅲ期，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅳ期，非區(qū)域淋巴結(jié)或其他遠處器官轉(zhuǎn)移。

3.安大略分期[24]：T1局限于膀胱黏膜下層；T2腫瘤浸潤膀胱肌層；T3腫瘤浸潤膀胱周圍軟組織；T4腫瘤侵犯鄰近器官。

4.TNM臨床分期[20]：Ⅰ期(T1N0M0)，腫瘤侵犯上皮下結(jié)締組織；Ⅱ期(T2N0M0)，腫瘤浸潤臍尿管肌層或膀胱肌層；Ⅲ期(T3N0M0或T4aN0M0)，腫瘤浸潤膀胱周圍軟組織、前列腺、子宮或陰道；Ⅳ期(T4b和T與N1～3或M1)，腹壁、淋巴結(jié)或其他遠處轉(zhuǎn)移。

臍尿管腺癌TNM分期系統(tǒng)的應(yīng)用受到限制，因為部分臍尿管腺癌不侵犯膀胱表面尿路上皮。目前在UrC的幾種分期系統(tǒng)中，最常用的仍是Shelon分期和Mayo分期。

四、鑒別診斷

臍尿管腺癌需要和膀胱腺癌進行鑒別，病理活檢免疫組化、CT、MR等影像學(xué)檢查可協(xié)助鑒別診斷。兩者發(fā)病的常見部位不同，膀胱腺癌好發(fā)于膀胱三角區(qū)或膀胱側(cè)壁，而臍尿管腺癌則好發(fā)于膀胱前壁、頂壁。其次，兩者的生長方式也不同，膀胱腺癌常常往腔內(nèi)浸潤為主，臍尿管腺癌可以往臍尿管管腔內(nèi)外浸潤生長，并且腔外生長的速度可能更快?；顧z病理的表現(xiàn)有差異[25]，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)在UrC中高度表達，而GATA3只在膀胱腺癌中表達，CEA在膀胱腺癌中表達較低。因此上述標志物可以聯(lián)合對兩者進行鑒別。結(jié)直腸癌、前列腺癌可能轉(zhuǎn)移浸潤膀胱，但其浸潤生長部位通常位于膀胱頸或膀胱后壁。利用B超、CT、MR等影像學(xué)檢查則可以與臍尿管良性腫物相鑒別。

五、治療進展

1.手術(shù)治療：手術(shù)是治療局部、可手術(shù)切除UrC的主要手段。曾經(jīng)，根治性膀胱切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)清掃被認為是臍尿管腺癌的最佳治療方法[26]。隨著對腫瘤胚胎學(xué)起源認識的加深以及外科技術(shù)的進步，膀胱部分切除術(shù)已成為臍尿管腺癌患者外科治療的金標準，一項基于1 010例UrC患者的meta分析研究顯示，膀胱部分切除術(shù)與根治性膀胱切除術(shù)的存活率沒有顯著差異[11]。此項meta分析還顯示，盆腔淋巴結(jié)清掃作為根治性膀胱切除術(shù)或者膀胱部分切除術(shù)的組成部分對預(yù)后的影響存在一定爭議。一方面考慮到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對生存率的負面影響與遠處轉(zhuǎn)移對生存率的負面影響相似，建議行盆腔淋巴結(jié)清掃[27]。而另一方面，在這1 010名UrC患者中，有545名患者找到了有關(guān)淋巴結(jié)清掃的數(shù)據(jù)。其中248例(38%)進行了盆腔淋巴結(jié)清掃，僅有17%的病例淋巴結(jié)為陽性。這種相對較低的淋巴結(jié)陽性率提示了需要更大樣本量來對淋巴結(jié)清掃的潛在益處進行有效的預(yù)后分析[26]。由于臍尿管腫瘤可能累及臍部，建議在有適應(yīng)癥的情況下，除了膀胱部分切除和盆腔淋巴結(jié)清掃外，還可以采用臍帶韌帶、臍帶和前腹壁整塊切除來治療這些腫瘤[26]。這一建議是基于一項對42例UrC患者的回顧性研究，該研究時間跨度長達17年，結(jié)果顯示接受整體切除治療者更有可能長期存活[26]。有學(xué)者[27]對152例UrC患者隨訪發(fā)現(xiàn)，腫瘤級別高、手術(shù)切緣陽性、淋巴結(jié)陽性、確診時轉(zhuǎn)移以及未進行臍部切除術(shù)是患者死亡的獨立預(yù)測因子。然而，在他們的多變量分析中，只有腫瘤分級和切緣陽性仍然是患者死亡的重要預(yù)測因子。

2.放療、化療：臍尿管腫瘤對放療不敏感，對UrC而言，放療在很大程度上被證實是無效的[27]。放療可以考慮用于術(shù)后切緣陽性和局部不可切除的UrC。UrC的免疫組化染色和臨床表現(xiàn)類似于結(jié)直腸癌，治療方式也有相似之處[19]。Szarvas等[11]對1 000多例UrC患者進行了meta分析，發(fā)現(xiàn)以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案與以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案(44% vs 9%，P=0.043)相比，基于5-氟尿嘧啶化療方案的治療有效率更高，其顯示出更低的劑量應(yīng)答率。在Yanagihara等[28]的回顧性研究中，Mfolfox6方案被證明是有效的化療方案。對腹膜轉(zhuǎn)移的患者采用腹腔熱灌注化療也被證實有效[29]。

3.靶向治療：目前，臨床上的靶向藥物選擇只受到小宗病例報道的指導(dǎo)，這些病例證明了表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)靶向、MEK靶向和PD1/PD-L1靶向療法的臨床獲益[30]。但考慮到缺乏隨機試驗的對照，而且疾病診斷和治療的臨床實踐結(jié)果具有個體差異性。因此，對腫瘤生物學(xué)的進一步了解可以為新的靶向治療奠定基礎(chǔ)。Lee等[31]對UrC進行了全面的基因組圖譜分析，旨在確定新療法的潛在靶點。他們對17例臍尿管腺癌患者進行了單核酸變異檢測和體細胞拷貝數(shù)畸變檢測，發(fā)現(xiàn)6個基因在重要功能區(qū)域反復(fù)突變：COL5A1、KIF26B、APC、LRP1B、Smad4和TP53。其中FGFR擴增6例，EGFR擴增4例。檢測到的基因組圖譜涉及可能導(dǎo)致疾病發(fā)病的增殖途徑(KRAS、EGFR、FGFR、MYC、MAPK)和靶向治療的最佳候選方案[31]。通過對7例臍尿管腺癌患者的腫瘤全外顯子組測序，Singh等[32]發(fā)現(xiàn)了3個基因的反復(fù)突變：TP53、NF1和Smad4。進一步分析發(fā)現(xiàn)，2例APC存在功能缺失突變，RB1存在失活突變，RNF43存在移碼突變。體細胞拷貝數(shù)畸變檢測發(fā)現(xiàn)3例染色體12p 12.1擴增，同時攜帶TP53突變。總體而言，Singh等[32]研究結(jié)果顯示W(wǎng)nt通路激活，轉(zhuǎn)化生長因子-β和絲裂原活化蛋白激酶通路改變，以及復(fù)發(fā)的p53突變和結(jié)直腸癌相似。所有這些腫瘤生物學(xué)和基因組學(xué)方面的最新認識都為腫瘤的診斷和治療開辟了新的前景。在臨床實踐中，靶向治療，包括吉非替尼、舒尼替尼和西妥昔單抗在一些患者中是有效的[33]。隨著癥狀的改善，舒尼替尼可能會導(dǎo)致腫瘤的部分壞死[33]。到目前為止，靶向治療在轉(zhuǎn)移性UrC中顯示出可控的毒性和有希望的療效結(jié)果，可有望成為轉(zhuǎn)移性UrC的潛在治療方案。

六、小結(jié)

UrC是一種少見的侵襲性惡性腫瘤，臨床上對其診斷和治療的指導(dǎo)性證據(jù)有限。對于局限性UrC，膀胱部分切除術(shù)以及完整切除臍部，大多數(shù)能給患者帶來長期無病生存。在過去幾年里，先進的敏感分子生物學(xué)技術(shù)和新的靶向、免疫療法的日益普及逐漸為UrC的有效治療開辟了新的領(lǐng)域。針對UrC分子特征制定的靶向治療方案提供了一種有希望替代化療或與化療聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性UrC的方法。然而，這種罕見的疾病使得設(shè)計和進行前瞻性臨床試驗變得困難。因此，在多中心的多學(xué)科團隊中進一步全面分析腫瘤的生物學(xué)和基因組學(xué)，并為患者提供最佳的個體化治療顯得尤為重要。